微小RNA-155對消化系統腫瘤的調控作用及機制研究進展

劉新博綜述 吳德全審校

消化系統腫瘤具有種類多、隱匿性強、惡性程度高、預后差的特點，大多數患者就診時已是腫瘤的中晚期，即使經過積極治療，其生存率仍然很低[1]。目前，迫切需要新的檢測和治療手段以達到早期救治的目的。近年來研究發現，微小RNA(micro RNA，miRNA)作為一類新的具有多種功能的小型非編碼RNA，可通過結合靶基因mRNA的3’-非編碼區(3’-UTR)參與調控基因的表達。miRNA表達的結果可能包括靶基因轉錄后沉默，從而阻止其轉錄本的翻譯，也可能通過參與細胞周期調節的啟動子結合來阻止細胞凋亡。此外，有學者研究發現，miRNA廣泛參與一些細胞生物機制和途徑的微調，如細胞發育、增殖、分化、凋亡、炎性反應、免疫反應、病毒感染、癌性和其他疾病病理狀態[2-3]。隨著分子生物學技術的迅速發展，越來越多的非編碼RNA受到關注。miRNA雖然僅占人類基因總數的小部分(1%～2%)，但卻調控超過30%的基因，成為基因調控網中的核心[4]。

1 miR-155的結構特點及功能

miR-155位于人類第21號染色體的非編碼轉錄本B細胞整合簇(BIC)第三個外顯子內。miR-155在腫瘤中的作用首次報道在血液系統腫瘤，其在B細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病中過表達，并且參與造血系統惡性腫瘤的發生。關于miR-155在腫瘤中作為致癌基因還是抑癌基因，目前所觀察到的結果顯示其具有雙重作用[5]。一方面，miR-155通過靶向腫瘤抑制基因(如SEL1L、TP53INP1、SOCS1、VHL、CDC73和MLH1)發揮致癌作用，其表達上調后通過激活Wnt/β-catenin、NF-κB、AKT和JAK2/STAT3等信號通路來促進癌細胞增殖。并已有研究表明，在包括乳腺癌、淋巴瘤和肝癌在內的多種類型癌癥中miR-155均起到致癌作用[6-8]。另一方面，其通過靶向SK1、CLDN-1、SMAD2等在某些癌癥中起抑癌作用，如黑色素瘤和卵巢癌[9-11]。出現這些迥然不同作用的原因可能是由于miR-155在不同的組織存在著不同的靶器官特異性，或針對不同靶點發揮不同作用。目前認為miR-155在消化系統腫瘤中的作用主要體現在以下幾方面：(1)作為癌基因或抑癌基因；(2)調控其他癌基因或抑癌基因的表達；(3)影響腫瘤血管生成；(4)影響自噬及凋亡；(5)發揮炎性反應及免疫作用。

2 miR-155與消化系統腫瘤

2.1 miR-155與食管癌 食管癌是我國常見惡性腫瘤之一。Liu等[12]研究首次證實，miR-155在食管癌組織中的表達高于癌旁組織;其進一步研究發現，血漿中miR-155的表達水平降低與食管癌風險增加有關，其ROC曲線下面積為0.66。出現腫瘤組織與血漿之間同一miRNA表達差異性的現象，可能是因為miRNA起源不同，兩者并不具有相關性。這種一高一低現象提示miR-155可能對食管癌的診斷具有一定的參考價值。Zhang等[13]也證實了miR-155在食管癌組織和鄰近組織表達的差異性，其研究還發現，miR-155可通過結合TP53誘導的核蛋白1(TP53INP1)的3’-UTR來抑制TP53INP1的表達，促進食管癌的進展。但目前關于miR-155在食管癌中潛在的作用靶點和調控通路方面的研究仍較少，有待于進一步深入探討。

2.2 miR-155與胃癌 胃癌(gastric cancer，GC)是第五大最常見癌癥，在全球與癌癥相關的死亡原因中排名第三[14]。大量研究表明，miR-155在GC中可能同時發揮抑癌和致癌作用。Ma等[15]探討60例GC組織及相應的癌旁組織和4種GC細胞系中miR-155的表達，并分析其與GC臨床病理特征的關系，結果發現在GC組織及GC細胞系中miR-155的表達均顯著低于正常胃組織，且與GC病理分期、腫瘤大小呈負相關；進一步研究發現，miR-155通過靶向抑制細胞周期蛋白D1的mRNA，減少了細胞周期蛋白D1的表達從而抑制GC細胞的生長。與之相反，Qu等[16]研究卻發現miR-155通過負調控轉化生長因子β受體2(TGFβR2)促進GC細胞的生長和遷移，但其具體作用機制尚不清楚。另外，Zhou等[17]研究證實，miR-155作為GC外泌體包裹的血管生成驅動因子，可通過抑制FOXO3a蛋白的表達來促進體外GC新血管生成，從而促進GC的發展。Deng等[18]研究發現，miR-155直接靶向抑制轉錄因子c-MYB，促進下游靶標血管內皮因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)表達進而促進GC中血管細胞的增殖、遷移及管腔形成。Yin等[19]發現過表達SOX1抑制胃癌細胞的遷移和侵襲；在GC細胞中miR-155與SOX1呈負相關，而miR-155抑制劑能夠增強SOX1表達，由此表明，miR-155充當了SOX1的直接上游調節劑；其進一步研究認為miR-155通過靶向結合SOX1的3’UTR，在體內外抑制SOX1的表達，從而促進胃癌細胞的遷移和侵襲。

2.3 miR-155與結直腸癌 近年來，結直腸癌(colorectal cancer，CRC)發病率和致死率逐年上升，在人類惡性腫瘤中分別位居第三位和第二位[14]。因此，探索結直腸癌的發病機制，尋找更為有效的預防和治療手段顯得尤為重要。現有研究表明miR-155參與結直腸癌的多種惡性生物功能，包括增殖、侵襲、轉移、凋亡及血管生成等相關分子機制。Lv等[20]探討146例CRC患者和60例健康對照者血清miR-155的表達水平，通過ROC曲線比較miR-155對CRC的診斷價值，結果表明與健康對照者相比，CRC患者的血清miR-155平均表達水平明顯升高(1.44±1.18 vs 0.52±0.13)，ROC曲線下面積(AUC)為0.776，提示檢測血清miR-155水平對CRC可能具有一定的診斷價值；進一步通過術后隨訪觀察發現，血清miR-155的表達水平與患者總生存率和無進展生存率呈負相關，說明miR-155表達增高可能會預示著不良的預后。Al-Haidari等[21]研究表明，miR-155正向調節結腸癌患者血清Ras同源基因A(RhoA)mRNA的表達、翻譯及癌細胞遷移。Al-Haidari等[22]還在另一項研究中發現，miR-155也可通過促進核蛋白HuR mRNA，正向調節HuR mRNA表達水平、翻譯及結腸癌細胞遷移。這說明miR-155可以通過至少2種不同的介質，即RhoA mRNA或HuR mRNA來控制結腸癌細胞的遷移。此外，Yu等[23]發現miR-155可通過直接作用于CBL(Casitas B-lineage lymphoma)靶點，促進CRC細胞的增殖、遷移和細胞周期，并抑制凋亡。而Liu等[24]研究證實miR-155通過Wnt/β-catenin信號促進CRC細胞的遷移和侵襲。

2.4 miR-155與肝癌 近年來，越來越多的研究表明，miR-155與肝細胞肝癌(HCC)的發病機制和預后關系密切。Guan等[8]檢測40例HCC患者癌組織及癌旁正常組織樣本中miR-155的表達水平，結果發現與癌旁正常組織相比，在62.5%(25/40)的HCC樣本中miR-155表達顯著上調，并且miR-155表達與血管浸潤、Edmonson分級(Ⅲ/Ⅳ)和臨床分期呈正相關。韓中博等[25]應用Tq-PCR技術分析了100例HCC肝移植患者切除的肝癌組織中miRNA-155的表達水平，并探討其與移植后肝癌復發的關系及對預后的影響，結果顯示100例HCC肝移植患者術后有45例肝癌復發，且復發患者移植前癌組織標本中miRNA-155平均表達水平明顯高于55例未復發者(P=0.001)，并與HCC微血管侵犯及移植術后復發呈正相關。Liao等[26]研究表明，miR-155通過靶向抑制FOXO3a，進而抑制下游凋亡蛋白BIM(B-cell lymphoma-2 interacting mediator of cell death)的表達,降低半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶9(caspase-9)活性，從而抑制HCC細胞凋亡并促進增殖。Matsuura等[27]研究發現，肝癌細胞及其外泌體中miR-155均顯著上調；體外血管形成試驗發現，來源于外泌體的miR-155在缺氧條件下促進血管內皮細胞生成血管，提示miR-155可能促進HCC中血管形成。Sun等[28]研究表明，HCC外泌體中miR-155可通過體內和體外靶向抑制PTEN，激活PI3K/Akt通路促進肝癌細胞增殖與侵襲。El Tayebi等[29]研究發現，miR-155可上調起致癌作用的胰島素樣生長因子Ⅱ(IGF-Ⅱ)和胰島素樣生長因子受體1(IGF-1R)，并下調抑癌基因胰島素樣生長因子3(IGFBP-3)，從而促進HCC的發展。以上說明，miR-155是典型的多功能miRNA，能調節多個信號通路中的關鍵因子，在HCC的發生發展中起著網絡性調節作用。

2.5 miR-155與膽囊癌 膽囊癌雖然發病率低，但其致死率很高，是一種惡性程度高且預后不佳的腫瘤。Zhang等[30]檢測133例膽囊癌患者癌組織和正常膽囊組織中miR-155的表達，結果發現miR-155在膽囊癌組織中的表達水平明顯高于正常組織，表明miR-155可能參與了膽囊癌的形成。有學者認為miR-155可使端粒脆性增加，進而促進膽囊癌的發生發展。但截止目前，miR-155在膽囊癌中的研究報道較少，其如何參與膽囊癌發生發展的機制尚未明確，需進一步研究和探索。

2.6 miR-155與胰腺癌 多項研究發現，miR-155在胰腺癌中可抑制抑癌基因的表達，起到致癌基因的作用。Shi等[31]利用免疫組織化學技術研究發現，TP53INP1在胰腺導管腺癌中表達顯著降低；進一步研究認為TP53INP1是miR-155的靶向標志物，miR-155通過靶向抑制TP53INP1從而發揮致癌作用。Pang等[32]報道了胰腺癌來源的微囊泡(microvesicles，MVs)中miR-155的表達上調，并證實了含有miR-155的MVs被攝取后，正常的成纖維細胞(normal fibroblasts，NFs)可轉化為腫瘤相關成纖維細胞(cancer-associated fibroblasts，CAFs)；在NFs中TP53INP1作為miR-155的靶標，其下調可能有助于NFs的活化。上述研究說明胰腺癌細胞可能通過分泌含有miR-155的MVs將鄰近NFs轉化為CAFs，可見在胰腺癌的發生發展中，miR-155與TP53INP1、MVs及CAFs密切相關，并提示miR-155在胰腺癌中發揮類似致癌基因的作用。Wang等[33]研究還發現，miR-155在細胞氧化還原調節介導的致癌性K-ras轉化中起重要作用。

3 小結和展望

目前，雖然miR-155在消化系統腫瘤中的研究已經取得了一些初步的成果，發現和證實了部分作用靶點和作用機制，但關于其在不同器官和不同類型腫瘤的不同階段所起的作用仍需進一步研究。盡管miR-155在不同消化系統惡性腫瘤中的表達不一，但作為一種具有多種功能的miRNA，現有研究表明其與腫瘤的增殖、侵襲、轉移和預后等確實存在著密切的關系，但其作用機制尚未完全探明。因此，鑒于目前的研究現狀，有必要對其進一步開展深入、系統和全面的研究，使之成為腫瘤臨床診斷、預后評估及判斷的一種有用工具。