氫分子在治療呼吸系統疾病中的應用進展

楊月 范大平

哈爾濱醫科大學附屬第一醫院呼吸內科150000

目前,大量關于氫分子生物學和醫學應用的文獻表明,氫氣不僅可以通過與強氧化劑的直接反應來降低氧化應激,還可通過調節各種基因表達來間接降低氧化應激,同時氫氣能迅速擴散到組織和細胞中,起效迅速且強度適中,既不會干擾正常代謝的氧化還原反應,也不會影響活性氧的信號傳遞。因此,氫氣具有抗炎、抗凋亡、刺激能量代謝作用的同時,應該沒有或很少有不良反應。這使得氫氣在治療多種疾病方面具有廣闊的臨床應用前景。

1 急性肺損傷與氫分子

急性肺損傷多是由嚴重感染、創傷、休克、吸入有害氣體、中毒等病理情況導致的血管內皮屏障受損,造成血管通透性增高,血管內的富蛋白液體外滲造成間質水腫,從而導致急性呼吸衰竭。已有多項研究表明,富氫水具有抗炎、抗凋亡及抗氧化應激的特性,可以減輕多種原因造成的急性肺損傷。Chen等[1]通過大鼠吸入煙霧造成急性吸入性肺損傷模型,對比腹腔注射生理鹽水和富氫生理鹽水(5 ml/kg)后大鼠血液及組織標本中急性損傷標志物的濃度,結果顯示富氫鹽水對吸入性損傷引起的急性肺損傷具有保護作用。傅志玲[2]也通過動物實驗證實了富氫水可通過激活m TORC1/TFEB 信號通路激活自噬,從而對內毒素誘導的急性肺損傷大鼠的血管內皮功能有明顯的改善,減輕肺損傷程度。吳丹等[3]通過大鼠動物實驗研究表明氫氣可在一定程度上減輕高氧導致的肺氧化損傷、發育受阻及纖維化指標。另外給予出血性休克心肺復蘇術后的患者吸入2%氫氣,可降低髓過氧化物酶的活性,減少肺組織的炎性細胞浸潤,從而降低肺損傷程度[4]。在多種原因造成的急性肺損傷中,氫分子均可產生不同程度的治療效果。但同樣大多數的臨床研究都側面反映出氫分子對眾多疾病的治療效果只可起到輔助作用,并非特異性治療。

2 COPD、支氣管哮喘與氫分子

COPD 和支氣管哮喘已成為世界范圍內的一大健康問題。不斷尋求安全、便捷、有效的治療方法以延緩疾病的進展顯得尤為重要。

Lu等[5]通過使大鼠暴露于香煙煙霧中建立COPD 模型,使用氫氣霧化吸入進行干預。結果顯示,氫氣改善了香煙煙霧誘導的肺功能下降、肺氣腫、炎癥細胞浸潤、氣管上皮小氣道重構、杯狀細胞增生,減少了IL-6和IL-8的分泌,降低ERK1/2和NF-κB依賴的炎癥反應,進而抑制了COPD 的發展。Liu 等[6]也通過建立大鼠COPD 模型,證實了富氫生理鹽水可降低COPD 大鼠氣道阻力,增加肺順應性,減少黏液高分泌,減輕煙草煙霧所致COPD 大鼠肺組織的損傷。同時還可降低COPD 大鼠支氣管肺泡灌洗液和血清中促炎細胞因子IL-8、IL-6的水平。對于哮喘患者和過敏性氣道炎癥也有相關研究證實,氫氣可以通過逆轉從氧化磷酸化到有氧糖酵解這一能量代謝通路的轉換來抑制氣道炎癥[7]。Wang等[8]的前瞻性臨床研究同時納入了哮喘和COPD 患者,結果同樣證實了單次吸入氫氣45 min可以減輕上述患者氣道炎癥狀態。吸入氫氣或使用富氫水對COPD 或支氣管哮喘的發展可起到延緩作用,并且因其安全、方便的使用方法得到了眾多學者的認可,其未來的發展前景值得期待。但目前尚無對比實驗探索出氫離子用于疾病治療時的最佳劑量及給藥方式,這應是未來進一步研究的重點之一。

3 肺動脈高壓與氫分子

肺動脈高壓是由一種或多種原因導致的肺動脈壓力異常升高的疾病,其治療主要是穩定病情,緩解癥狀,盡量提高患者生活質量。對于吸入氫氣是否對延緩肺動脈高壓進展有輔助作用,一些學者也做了相關研究。Kishimoto等[9]證明了氫分子可以通過抑制巨噬細胞積聚、減少氧化應激和調節STAT3/NFAT 信號通路來減輕野百合堿誘導的大鼠模型的肺動脈高壓。羅姿[10]的動物實驗也探索了吸入氫氣對慢性低氧性肺動脈高壓的影響,結果表明吸入氫氣可以降低右心室收縮壓及肺動脈肌化的百分比,同時還可抑制平滑肌的增殖和血管重構,進而改善肺動脈高壓。由此可以推測氫分子是一種新的、潛在的治療肺動脈高壓的有效療法,但具體作用機制尚不完全明確,值得未來進一步的深入探究。

4 肺纖維化與氫分子

近年來臨床實踐中發現肺纖維化的病例呈明顯增多的趨勢。但其治療手段及效果仍不理想,臨床上稱其為 “不是癌癥的癌癥”,對其機制及治療的研究一直是臨床熱點問題。

Gao等[11]通過大鼠吸入博來霉素建立肺纖維化模型,將其隨機分為對照組和氫氣吸入組。結果顯示,氫氣吸入治療可減輕博來霉素誘導的氧化應激,降低活性氧、丙二醛和羥脯氨酸含量,增強谷胱甘肽過氧化物酶活性,降低轉化生長因子β1和腫瘤壞死因子α的表達,并呈時間依賴性抑制上皮-間質轉化,抑制Ⅰ型膠原的產生,發揮抗纖維化作用。另有一體外實驗結果顯示富氫水對百草枯誘導的人肺成纖維細胞增殖、分化、膠原分泌具有抑制作用,同時可以促進抗氧化劑的增殖和產生,進而起到抗纖維化的作用[12]。

因此,氫分子作為特發性肺纖維化患者的輔助治療有很好的治療潛力,值得進一步研究和評價。但其對于現臨床常用的抗纖維化藥物可起到多大程度的輔助作用尚缺乏臨床對照研究。

5 肺移植與氫分子

近年來,隨著肺移植技術的日臻成熟,肺移植已成為常規治療無效的終末期良性肺疾病的主要選擇。而移植術后早期的缺血再灌注損傷是原發性移植物衰竭的主要原因。

Zhang等[13]使用肺微血管內皮細胞模擬肺缺血再灌注損傷,通過對照實驗證實:氫氣可顯著降低細胞外液中IL-6、腫瘤壞死因子α濃度,升高IL-10濃度,抑制細胞間黏附分子1的表達,減輕細胞凋亡,從而減輕肺移植模型冷缺血期的炎癥損傷。其作用可能是通過抑制p38 MAPK和NF-κB通路實現的。邢恩桐等[14]同樣使用動物實驗證明相較于未加入氫氣膨肺,采用3%氫氣+40%氧氣+57%氮氣膨肺可提高大鼠移植肺氧合功能,降低乳酸/丙酮酸比值,減輕炎癥反應,部分改善肺損傷,提高組織ATP 含量,保護肺線粒體,對移植肺的能量代謝功能具有保護作用。還有學者用動物實驗證實了富氫保存液可以減輕犬左肺移植模型的缺血-再灌注損傷[15]。而Ozeki等[16]通過小鼠實驗證實富氫水可以通過抗炎、抗氧化機制以及通過激活調節性T 細胞抑制小鼠同種異體氣管移植模型中中期閉塞性氣道疾病的發展。由此推測氫是一種潛在的治療策略,可以改善肺移植患者的預后。但此療法尚未形成明確的專家共識,需要進一步的研究論證。

6 肺癌與氫分子

許多動物模型已經證實了氫的抗癌功效,越來越多的臨床試驗正在進行中[17]。Meng等[18]通過大鼠模型實驗揭示了氫氣通過下調CD47抑制肺癌進展,提示氫氣可能是一種有效的治療肺癌的方法。而Liu等[19]的動物實驗揭示氫氣可通過抑制STAT3/Bcl2信號通路促進肺癌細胞凋亡和自噬。更有許多臨床試驗同樣證實了氫的抗癌功效。Chen等[20]的試驗招募了58例成年患者,平等、隨機地分為單純吸入氫氣組、氫氣+化療組、氫氣+靶向治療組、氫氣+免疫治療組和對照組。在治療的前5個月,對照組的癥狀發生率逐漸上升,而4個治療組的癥狀發生率逐漸下降。隨訪16個月,對照組無進展生存期低于單純氫氣組,且明顯低于其他3個聯合治療組。并且聯合治療組大部分藥物相關不良事件逐漸減少甚至消失。另有一項56例接受尼魯單抗治療的肺癌患者研究[21]顯示:接受氫氣和尼魯單抗治療的患者相較于僅接受尼魯單抗治療的患者,總生存期明顯延長。Kang等[22]對49例接受放射治療的惡性肝腫瘤患者進行了為期6周的隨機安慰劑對照臨床研究,使用富氫水可抑制總過氧化氫水平,維持血清抗氧化能力,有效防止食欲減退,提高生活質量評分。還有一項臨床研究[23]納入了2019年7月1日至9月25日的20例非小細胞肺癌患者,在等待治療相關檢查期間吸入氫 (66.7%)和氧 (33.3%)的混合物2周 (3 L/min,4 h/d),涉及免疫衰老的淋巴細胞亞群大部分顯著改善。牛同想等[24]也使用了同樣比例的氫氧混合吸入氣,在胸腔鏡肺癌根治術麻醉前吸入1 h。結果顯示,吸入混合氣組患者的氧合指數、肺動態順應性升高,而氣道峰壓、驅動壓、平臺壓、肺泡灌洗液IL-6濃度、術后1周內肺部并發癥的發生率明顯降低(P<0.05),考慮其機制與氫氣可減輕肺炎癥反應、改善肺的順應性有關。

雖然越來越多的證據表明氫氣在緩解腫瘤進展和化療藥物不良反應方面的作用,但氫氣治療在癌癥中的應用仍處于起步階段。

7 新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19)與氫分子

COVID-19疫情的爆發已經構成一次全球性 “大流行”。COVID-19可通過過度激活免疫系統引發炎癥風暴,對肺和肺外組織造成嚴重的炎癥損傷,這也是導致死亡的主要原因。通過對相關研究的回顧,氫的使用可降低COVID-19早期引起的破壞性細胞因子風暴和肺損傷,刺激黏痰引流,最終降低重癥的發生率[25]。國家衛生健康委員會發布的 《新型冠狀病毒肺炎診療方案 (試行第八版)》建議吸入氫氧混合吸入氣 (氫氣/氧氣:66.6%/33.3%)[26]。該建議確認了氫在治療呼吸系統疾病方面的療效。氫氣在治療COVID-19中的應用已經引起眾多臨床試驗研究人員的關注。

首個多中心隨機臨床試驗研究[27]給予COVID-19患者吸入氫氧混合吸入氣,結果驗證了其有效性和安全性。并且吸入氣在治療第2天和第3天就開始顯示出顯著的效果,持續到治療結束大多數呼吸系統癥狀都可得以有效改善,特別是呼吸困難以及疾病嚴重程度,且未觀察到不良反應。并推測其臨床益處可能歸因于吸入氫氣可使支氣管和肺泡進一步擴張,使氧氣的吸收得以優化,同時加速血紅蛋白與氧氣的結合及釋放,并且降低吸氣努力,減少呼吸肌做功。更為有益的是這種吸入氣體可以通過使用簡單的儀器直接電解水產生,這使得其不僅可以應用于醫院治療,還可成為家庭治療的一部分。因此,氫分子治療有可能成為COVID-19的一種新的輔助治療方法,但其有效性和安全性需要大量臨床試驗和進一步證實。

8 安全性與前景展望

對于氫氣的安全性方面的考量:(1)雖然氫氣是可燃的,但4%的氫氣與氧氣在室溫下不可燃,且呼出的氫氣立即擴散,不會產生濃度積累,可以通過醫療器械安全使用[28]。而制成的富氫水用于治療更是解決了氣體可燃的隱患。(2)患者在此治療過程中,極少數患者出現稀便、排便次數增加、胃灼熱、飲酒后頭痛等癥狀。停止氫治療后,這些癥狀無需干預即可緩解,并且不會導致嚴重的不良后果,相關的危害也很小[29]。

氫在調節氧化應激、炎癥、細胞器的能量代謝和程序性細胞死亡方面有很大的潛力。許多動物實驗和臨床試驗已經證實了氫對許多呼吸系統疾病的治療作用。雖然關于氫分子對人體的影響還缺少大規模的人體對照研究,且應用到人體的具體劑量及不良反應尚不完全清楚,但氫氣作為一種既便宜又安全同時具有良好療效的新穎療法,隨著大規模的臨床試驗的進行,它在許多疾病的預防和治療方面將有很大的應用潛力。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突