2020 AUA/ASTRO/SUO晚期前列腺癌指南解讀精要

趙紅偉，歐陽奎

(青島大學附屬煙臺毓璜頂醫院泌尿外科，山東煙臺 264000)

為提高晚期前列腺癌(prostate cancer，PCa)診治水平，2020年9月美國泌尿外科學會(American Urological Association，AUA)聯合美國放射治療及腫瘤學會(American Society for Radiotherapy and Oncology，ASTRO)以及泌尿科腫瘤學會(Urological Society of Oncology，SUO)共同發布了晚期PCa診治指南，現解讀如下。

1 早期評估及咨詢

1.1對于未經組織學確診的疑似晚期PCa患者，可從前列腺或轉移部位獲得組織學診斷(臨床原則)。

主要轉移部位包括：骨轉移、內臟轉移和淋巴結轉移。

1.2應根據患者的生存預期、并發癥、主觀傾向及腫瘤特點來選擇治療方案。盡量選擇多學科合作的模式(臨床原則)。

2 局部治療后，無轉移的生化復發(biochemical recurrence，BCR)

2.1 預后

2.1.1需告知用盡局部治療后前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)升高的患者發生轉移的風險，并對這些患者進行PSA檢測及臨床評估(臨床原則)。

對于激素敏感性PCa，BCR幾乎總是先于臨床可發現的轉移。

BCR和臨床復發有相同的危險因素，包括分期、分級和治療前PSA水平等。

2.1.2對于局部治療無效后BCR且有轉移高危因素，如PSA倍增時間(prostate-specific antigen doubling time，PSADT)<10個月的患者，需定期對其進行包含計算機斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和骨掃描的分期評估(臨床原則)。

CT、MRI和锝骨掃描是BCR后的標準檢查方法。但在早期PSA升高不明顯時(PSA<5 ng/mL)很少有陽性發現。PSA<4 ng/mL的患者CT檢出率只有17%。PSA<10 ng/mL的患者骨掃描陽性率只有4.5%。

2.1.3對于局部治療失敗并發BCR的患者，可使用新型正電子發射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)掃描來替代常規影像學方法，如flucloclovine PET-CT、膽堿 PET-CT和前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen，PSMA)PET-CT(專家意見)。

對于PSA低(PSA<2 ng/mL)的BCR患者，新型PET-CT有更高的靈敏度和特異度。雖然新的影像學方法能提高PCa轉移的檢出率，但目前尚無提高患者總體生存期的確切證據。

2.2 治療

2.2.1對于傳統影像陰性的局部治療失敗后PSA升高的患者，臨床醫生可選擇觀察或入組臨床試驗(臨床原則)。

對于前列腺切除后出現BCR的患者，首選治療策略仍是早期挽救性放療[含或不含輔助雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)]。對于不能進行局部治療且未出現轉移的患者，目前仍缺乏系統的治療方法。

兩項評估挽救性全身治療的大型研究均未發現早期治療在轉移或存活方面的優勢。任何早期全身治療都應權衡利弊。在沒有放射學轉移的情況下，開始ADT的最佳時間尚無定論。

2.2.2對于局部治療后無轉移的BCR患者不需要常規應用ADT(專家意見)。若應用ADT，考慮用間歇性ADT代替連續性ADT(有條件的推薦；B級)。

3 轉移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone-sensitive prostate cancer，mHSPC)

3.1 預后

3.1.1應對新診斷的mHSPC患者使用常規影像學檢查以明確疾病轉移的范圍(骨、淋巴結和內臟)(臨床原則)。

PSMA PET-CT在檢測低PSA的轉移性mHSPC具有非常廣闊的應用前景。

3.1.2在新診斷的mHSPC患者中，臨床醫生應評估疾病轉移的程度(高負荷或低負荷)(中度推薦；證據等級：B級)。

CHAARTED研究將高負荷mHSPC定義為存在內臟轉移和/或≥4處骨轉移，其中至少1處在脊柱和骨盆外[1]。高負荷患者可從ADT聯合多西他賽化療的方案中獲益。

3.1.3mHSPC患者開始ADT后，應檢測患者的基線PSA并每3～6個月監測PSA，同時定期常規影像學檢查(臨床原則)。

PSA監測包括如下幾個時間點：基線、誘導(開始治療一段時間后)、動態監測和疾病進展。

3.1.4無論年齡及家族史如何，都應向mHSPC患者提供遺傳咨詢和胚系基因檢測(專家意見)。

3.2 治療

3.2.1ADT是mHSPC治療的基石，同時需聯合雄激素通路阻滯的治療(醋酸阿比特龍+強的松、阿帕他胺、恩扎盧胺)或化療(多西他賽)，強烈推薦此療法。

多項研究表明，聯合ADT的額外治療能顯著延長mHSPC患者的總生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progression free survival，PFS)。

①多西他賽：CHAARTED研究將mHSPC患者分為ADT單獨治療組和ADT聯合多西他賽治療組，兩組中位OS分別為42.7個月和57.6個月，治療進展的中位時間分別為19.8個月和33.0個月[1]。在STAMPEDE研究中，與單獨ADT治療相比，聯合多西他賽的治療能顯著改善中位OS[2]。多西他賽最常見的不良反應包括：發熱型中性粒細胞減少癥(15%)、一般癥狀(嗜睡、發燒、虛弱，7%)和胃腸道癥狀(腹瀉、腹痛、便秘嘔吐，8%)。

②醋酸阿比特龍：醋酸阿比特龍是CYP17A1的非甾體不可逆抑制劑，主要抑制性腺和腎上腺外雄激素的合成。LATITUDE研究通過比較ADT+醋酸阿比特龍+強的松和ADT+安慰劑2種治療方案，前者中位OS明顯優于后者(未達到vs. 34.7個月)[3]。STAMPEDE研究將1 917例mHSPC患者分為ADT+醋酸阿比特龍+強的松或ADT+安慰劑治療組，平均隨訪時間40個月，前者死亡例數184例，而后者262例(HR=0.63)[2]。醋酸阿比特龍的不良反應主要包括肝毒性、鹽皮質激素相關性高血壓和低鉀血癥。

③阿帕他胺：阿帕他胺是一種非甾體抗雄激素。TITAN研究隨機將82 525例患者隨機分成阿帕他胺+ADT治療組和安慰劑+ADT治療組，平均隨訪時間22.7個月。前者FPS患者的百分比為68.2%，后者47.5%[4]。阿帕他胺治療24個月后的OS亦高于安慰劑組，常見不良反應為皮疹。

④恩扎盧胺：恩扎盧胺是一種新型AR信號抑制劑。ENZAMET試驗選取1 125例mHSPC患者，比較恩扎盧胺+睪酮抑制和非甾體抗雄激素治療的療效，平均隨訪時間34個月，前者有102例死亡，后者有143例死亡(HR=0.67)[5]。

3.2.2低負荷mHSPC患者可選擇ADT聯合初始前列腺放療的方案(有條件的推薦；C級)。

在STAMPEDE研究[2]中，低容量亞組患者接受ADT聯合前列腺放療后顯示出生存獲益。因此對于愿意承擔放療風險且轉移可能性小的患者，可推薦ADT+放療的治療方案。

3.2.3對于mHSPC患者，不應選擇第一代抗雄激素藥(比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特)和黃體生成素釋放激素(luteinizing hormone releasing hormone，LHRH)激動劑聯合應用，除非能阻斷睪酮水平反彈(強烈建議；A級)。

對于初診為mHSPC的患者，多西他賽、醋酸阿比特龍+強的松、阿帕他胺或恩扎盧胺聯合ADT具有令人信服的A級證據。

3.2.4雄激素信號通路的藥物(如：醋酸阿比特龍+強的松、阿帕他胺、比卡魯胺、達洛魯他胺、恩扎盧胺、氟他胺、尼魯米特)不應單獨應用，必須在聯合ADT治療的前提下進行(專家意見)。

4 非轉移性去勢抵抗性前列腺癌(nonmetastatic castration-resistant prostate cancer，nmCRPC)

4.1 預后

4.1.1需每3～6個月進行PSA檢測，并計算去勢抵抗后的PSADT(臨床原則)。

4.1.2應每6～12個月進行常規影像學評估并判斷疾病轉移情況(專家意見)。

4.2 治療

4.2.1轉移風險較高(PSADT≤10個月)的nmCRPC患者需繼續應用ADT+阿帕他胺、達洛魯胺或恩扎盧胺的治療方案(強烈推薦；A級)。

目前沒有證據表明這些藥物(阿帕他胺，達洛魯胺，恩扎盧胺)優于其他2種。

①阿帕他胺：SPARTAN試驗將1 207例nmCRPC患者以2∶1的比例隨機分為阿帕他胺組和安慰劑組。阿帕他胺組中位無轉移生存(meta-stasis-free survival ，MFS)及無進展生存時間(progression-free survival,PFS)均高于安慰劑組(40.5vs.16.2個月；40.5vs.14.7個月)[6]。阿帕他胺的主要不良反應包括疲勞、高血壓、皮疹、腹瀉、惡心、體重減輕、關節痛和跌倒。

②達洛魯胺:ARAMIS試驗將1 509例nmCRPC患者按2∶1比例隨機分配達洛魯胺+ADT或安慰劑+ADT治療的方案[7]。達洛魯胺組的中位MFS比安慰劑組長22個月(40.4vs. 18.4個月)。

③恩扎盧胺：PROSPER試驗將1 401例nmCRPC患者以2∶1的比例隨機接受恩扎盧胺+ADT或安慰劑+ADT治療。恩扎盧胺組的中位MFS為36.6個月，安慰劑組為14.7個月。恩扎盧胺組PSA進展的中位時間比安慰劑組長約33個月(37.2vs. 3.9個月)[8]。恩扎盧胺的不良反應包括驚厥、高血壓、中性粒細胞減少、記憶障礙和心血管事件。

4.2.2轉移風險低(PSADT>10個月的nmCRPC患者，需持續ADT治療+觀察(臨床原則)。

4.2.3nmCRPC患者(臨床試驗除外)不應進行全身化療或免疫治療(臨床原則)。

5 轉移性去勢抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)

5.1 預后

5.1.1及時進行基線檢查(如：PSA、睪酮、LDH、Hgb、堿性磷酸酶)并檢查疾病轉移的位置(骨骼、淋巴結、內臟)以及并發癥和患者狀態，以便評估疾病預后并決定治療方案(臨床原則)。

5.1.2每年或根據治療反應情況進行常規影像學檢查來評估疾病的轉移程度(專家意見)。

5.1.3對mCRPC患者提供胚系和體系基因檢測，以確定DNA修復缺陷突變和微衛星不穩定狀態。基因檢測可以為惡性腫瘤的家族風險和潛在的靶向治療提供評估依據(專家意見)。

5.2 治療

5.2.1對于新診斷的mCRPC，應提供持續ADT聯合醋酸阿比特龍加強的松、多西他賽或恩扎盧胺的治療方案。強烈推薦；A級[醋酸阿比特龍+強的松和恩扎盧胺]/B級[多西他賽]。

①醋酸阿比特龍：COU-AA-302研究將1 088例未經化療的mCRPC患者，按1∶1的比例隨機接受醋酸阿比特龍+強的松或安慰劑+強的松治療。阿比特龍組患者在影像學PFS方面有顯著的改善(HR=0.53)，OS也有統計學意義的增加(HR=0.81)[9]。常見的不良反應有心臟疾病、丙氨酸轉氨酶升高和高血壓等。

②恩扎盧胺：在Ⅲ期雙盲試驗中，隨機選擇1 717例化療初治mCRPC患者接受恩扎盧胺或安慰劑治療。恩扎盧胺顯著降低了影像學進展的風險(HR=0.19)和死亡風險(死亡風險降低29%)。不良反應包括疲勞、背痛、便秘和關節痛等。

③多西他賽：TAX-327研究選取1 006例mCRPC患者，隨機接受強的松+多西他賽75 mg每3周1次，或強的松+多西他賽30 mg每周1次，或米托蒽醌12 mg每周1次。每3周接受多西他賽+強的松治療的平均生存期為18.9個月，生存率明顯優于接受米托蒽醌治療的患者(HR=0.76)[10]。

5.2.2無癥狀或癥狀輕微的mCRPC患者可以考慮sipuleucel-T治療(有條件的推薦；B級)。

Sipuleucel-T是一種治療mCRPC的免疫療法。IMPACT試驗將512例無癥狀或癥狀極輕且功能良好的mCRPC患者按2∶1的比例隨機接受sipuleucel-T或安慰劑治療。與安慰劑相比，sipuleucel-T組相對降低了22%的死亡風險[11]。

5.2.3應向已出現骨轉移癥狀但無內臟轉移或淋巴結轉移的mCRPC患者提供鐳-233治療(強烈推薦；B級)。

5.2.4在用藥順序方面，應首先考慮優先治療藥物，并考慮另一種替代作用機制的方案備用(中度推薦；B級)。

5.2.5對于既往接受過多西他賽化療的mCRPC患者(無論患者在CRPC階段是否接受醋酸阿比特龍加強的松或恩扎盧胺的治療)，均可提供卡巴他賽治療(有條件的推薦；B級)。

5.2.6既往接受過多西他賽化療和醋酸阿比特龍+潑尼松或恩扎盧胺的mCRPC患者，建議使用卡巴他賽而不是選擇替代性AR信號抑制劑(強烈建議；B級)。

mCRPC的最佳三線治療尚無定論。CARD研究分析了在前2次治療后進展的mCRPC患者中，卡巴齊他賽與AR信號抑制劑替代療法的有效性。卡巴他賽組中位OS為13.6個月，AR信號抑制劑替代組為11.0個月(死亡HR=0.64)。卡巴他賽組的平均PFS為4.4個月，AR信號抑制劑替代組為2.7個月(進展或死亡HR=0.52)[12]。

5.2.7在使用恩扎盧胺或醋酸阿比特龍治療和/或紫杉醇化療后，可以向存在有害或疑似有害胚系或體系基因突變的mCRPC患者提供PARP抑制劑治療。無法使用PARP抑制劑的患者，可以考慮鉑類替代治療(中度建議；證據級別：C級)。

PROfound試驗以2∶1的比例隨機分配387例mCRPC患者(服用恩扎盧胺或醋酸阿比特龍后進展)，分別接受奧拉帕利(PARP抑制劑)或恩扎盧胺(或醋酸阿比特龍)。奧拉帕利組的中位PFS為7.4個月，對照組為3.6個月。奧拉帕利組中位OS為18.5個月，對照組為15.1個月[13]。奧拉帕利的不良反應主要是貧血和惡心。

5.2.8對于錯配修復缺陷或微衛星不穩定性高的mCRPC患者，可以考慮派姆單抗治療(中度建議；證據級別：C級)。

6 骨健康

6.1需要重點評估晚期PCa患者ADT相關骨質疏松和脆性骨折的風險(臨床原則)。

可選擇骨折風險評估工具(https://www.sheffield.ac.uk/FRAX/)預測患者10年髖關節骨折和重大骨質疏松相關骨折(脊柱、前臂、髖關節或肩骨折)的概率。

6.2應向ADT治療的晚期PCa患者推薦骨折和骨折相關事件的預防性治療，包括補充鈣和維生素D、戒煙和負重運動等(臨床原則)。

6.3對于因骨質流失而導致高風險骨折的PCa患者，建議使用雙膦酸鹽或地諾單抗進行預防性治療，并推薦給骨質疏松相關專科就診(臨床原則)。

6.4骨轉移的mCRPC患者建議使用骨保護劑(地諾單抗或唑來膦酸)來預防骨折相關事件(中度推薦；B級)。