IGF2及其受體與乳腺癌的相關性研究現狀

速睿君 李玲亦 田 悅 葛 菲 蔣愛梅

1 昆明醫科大學，云南省昆明市 650500； 2 昆明醫科大學第一附屬醫院

乳腺癌為世界女性最常見的惡性腫瘤之一，其發病率在全球均呈逐年升高的趨勢，嚴重威脅著世界女性的生命健康，不可否認，乳腺癌已經成為全球婦女因癌癥死亡的主要原因之一。乳腺癌診斷與治療是基于我們對該疾病的認知與理解，目前,乳腺癌的治療仍以手術切除為主,放、化療和免疫治療為輔。但乳腺癌的發病機制目前還有待進一步探索，主要與基因組改變、激素破壞、代謝異常、蛋白質失效、信號通路改變以及環境因素等不同生物學方面之間的復雜相互作用有關[1]。多項研究結果顯示，胰島素樣生長因子2(Insulin-like growth factor 2，IGF2)及其受體與乳腺癌的發生、發展密切相關。

1 IGF2的生物學特性

IGF2被稱為胰島素樣生長因子2，又被稱為生長調節素A (Somatomedin A)，是由67個氨基酸組成的單鏈多肽，屬于胰島素樣生長因子/胰島素信號通路家族的一員。它是一種有絲分裂肽，在胚胎發育過程中高表達，并在與侵襲性狀態相關的腫瘤中常呈過度表達[2]。IGF2的生理作用是調節胚胎發育，該因子是由胰島素、胰島素受體的兩種異構體、胰島素樣生長因子IGF1、IGF2及其受體IGF1R、IGF2R及其結合因子IGF1、IGF2BPs的兩個亞家族組成的復雜信號系統的要素之一。主要與其結合的三種受體就是:胰島素樣生長因子1受體 (IGF1R)、胰島素受體和胰島素樣生長因子2受體(IGF2R)[3]。對不同類型腫瘤細胞進行的研究表明IGF2過表達，增加了IGF1R受體的發生率。盡管IGF1和IGF2的結構相似，但它們的功能差別很大，有研究結果表明IGF2更多地參與了腫瘤的發生過程。腫瘤細胞產生IGF2，具有自分泌和旁分泌刺激IGF1R受體的能力[4]。作為目前所知功能最復雜多樣的生長因子之一，IGF2是一種調節細胞增殖、生長、遷移、分化和生存的蛋白激素， 同時具有不遵從孟德爾定律、依靠單親傳遞某些遺傳學性狀的現象[5]。

2 IGF2及其受體與乳腺癌的相關性

目前多項研究表明，IGF2與乳腺癌的發生發展存在密切聯系。生物信息學分析和實驗均證實了IGFS在周細胞中的高表達促進了乳腺癌細胞的增殖。但事實上，除了調節細胞分裂外，IGF系統還被證明了能促進上皮性腫瘤中EMT表型的誘導[6]，在乳腺癌干細胞的維持中發揮重著要作用。這表明，胰島素樣生長因子信號通路參與了正常細胞和惡性細胞的生長和存活。

IGF2是有效的促細胞分裂劑，可以通過激活IGF-I和胰島素受體(IGF-IR，IR)來誘導細胞增殖和存活信號，而IGF2的循環水平則受細胞通過IGF2受體的吸收調節。IGF1R可以被IGF1、IGF2和胰島素激活，IGF1R本身是一種調節細胞生長和增殖的α2β2跨膜酪氨酸激酶受體，它通過配體結合、自磷酸化和磷酸化信號通路如MAPK和PI3K/Akt發揮功能[7]。Vella Veronica等[8]曾對過表達的胰島素受體亞型A (IR-A)及其配體胰島素樣生長因子2 (IGF2)在人乳腺癌(BC)細胞中的代謝影響做出研究，通過建立過表達人IGF2的人BC細胞MCF7，同時通過穩定地感染人IR-A cDNA的IGF1R-ablated MCF7 (MCF7IGF1R-ve)細胞來關注IR-A的代謝作用。最終發現，MCF7/IGF2細胞的增殖和侵襲增加與好氧糖酵解和線粒體的生物發生和活性有關。在MCF7IGF1R-ve/IR-A細胞中，IGF2比胰島素有著更強的誘導侵襲作用。

2.1 IGF2印記缺失與乳腺癌 基因組印記是基因的表觀遺傳調控，它是根據親本來源實現單等位基因表達，通過在生殖細胞中建立標記印跡控制區(ICRs)或在受精后建立差異甲基化區域(DMRs)，印記缺失(LOI)便是這種單等位基因表達的缺失。印記缺失已經被證實與多種疾病有關，乳腺癌便是其中之一，隨著近年來對IGF2的研究深入，研究者發現，IGF2的印記缺失及其信號通路與乳腺惡性腫瘤關系密切。IGF2轉錄由基因組印記調控，這是通過母體等位基因上的差異甲基化區(DMR)的甲基化來實現[9]，該基因在大多數組織中是在父系等位基因上表達。IGF2的精確調控可以保障大多數組織中單等位基因的表達，在正常的組織發育中需要的都是精確的表達，進而發揮正常的生理作用和功能，而異常的IGF2基因印記(LOI)缺失則可能會引起IGF2的過度表達，進一步導致細胞的異常增殖，加速腫瘤的發生發展[10]。這些研究都證實，印記缺失會引起IGF2的過度表達，進而激活IGF1R和AKT1，這是引發腫瘤細胞增殖的一個重要因素。

2.2 IGFBP與乳腺癌 除IGF2外，胰島素樣生長因子(IGFS)及其結合蛋白(IGFBP)的循環水平也被證實與乳腺癌(BC)的風險有關。胰島素樣生長因子(IGF)軸在調節腫瘤細胞自我更新中起著重要作用，胰島素樣生長因子(IGF)信號系統是一個復雜的系統，它通過調節增殖、存活、有絲分裂、遷移、衰老、血管生成和自噬等多種細胞過程，影響人體幾乎每一個器官。IGFBPs在細胞中具有多種功能，這些功能可以是細胞內的或(和)細胞外的[11]。胰島素樣生長因子結合蛋白2(IGFBP 2)是IGF2 mRNA結合蛋白(IGFBP)家族的成員，它與胰島素抵抗、脂質代謝和腫瘤發生有關，負責調節亞細胞mRNA的定位、穩定性和翻譯它與IGF的結合位點具有富含半胱氨酸的氨基和羧基末端結構域[12]。 已經有多個病例對照研究報道IGF2BP2 rs4402960與癌癥進展相關。Liu等[13]研究發現，攜帶rs4402960 GT+TT基因型或T等位基因的患者乳腺癌易感性顯著增加。Dai[14]的研究表明，IGF2BP2可以調節IGF2的翻譯，增加PI3K/Akt信號通路的激活，這與另一項研究中報道的MIR-1193通過抑制IGF2BP2蛋白水平，可以抑制ERK和PI3K/Akt信號通路的激活，進一步抑制人乳腺癌細胞的增殖和侵襲相一致[15]。另外，在Cao等[16]的報道中提到，免疫組化顯示乳腺癌患者其IGF2BP2常為升高狀態。它在66%的乳腺癌組織中表達，但在正常乳腺組織中檢測率較低。且它的高表達與較短生存率相關，尤其是三陰性乳腺癌相關的亞型，其生存率一般較差。

除此之外，IGF2 mRNA結合蛋白1(IGF2BP1)也被多項研究證實在實體癌癥中是E2F驅動的標志轉錄后增強子，胰島素樣生長因子結合蛋白1(IGFBP1)是一種分泌型蛋白，可作為一種負調節因子，與胰島素樣生長因子配體競爭，從而阻止配體受體的激活[17]。它能夠通過穩定編碼E2F1等檢查點陽性調節因子的mRNA來促進G1/S細胞周期的轉變，還能穩定E2F驅動的轉錄本，這就直接表明該蛋白在E2F驅動的基因表達中具有“超級”增強子的作用。它不僅僅是一種非催化轉錄增強子，還可以上調腫瘤生長，并且與實體癌的不良預后相關[18]。一項研究中，研究者發現75%(27/36)的間變性甲狀腺癌(ATC)和0.5%(1/204)的低分化和高分化甲狀腺癌組織中IGF2BP1蛋白陽性。這表明了IGF2BP1蛋白的表達在間變性甲狀腺癌中的診斷優勢，進一步證實了IGF2BP1是間變性甲狀腺癌最有前景的單基因標記之一，這對于幫助鑒別這種高級別的惡性腫瘤和其他甲狀腺癌，指導手術決策、治療和術后/治療監測策略是必不可少的[19]，這也對IGF2BP在乳腺癌中的表達提供了新思路，提示了IGF2及其結合蛋白在乳腺癌中的潛在預后價值。不難看出，IGF2的活性可以通過決定蛋白質的受體和IGF結合蛋白(IGFBP)的差異表達而得到進一步控制。這種多方面的復雜的調控機制強調了準確表達和活化IGF2的重要性。

2.3 IGF2在乳腺癌化療耐藥中的作用 化療作為目前乳腺癌治療中的一個重要的輔助治療手段，在腫瘤治療過程中，往往會由于化療手段的不規范，或者是化療患者本身的體質及其他很多原因，許多患者都會出現化療耐藥，這也是目前腫瘤治療中亟待解決的一大難題。化療耐藥在體內是一個復雜的過程,乳腺癌的耐藥除與腫瘤細胞本身有關以外，還受微環境中各間質成分的介導作用影響，了解IGF2的耐藥機制和IGF2抑制劑在其形成中的作用，有助于制定一種新的抗癌治療策略。目前認為IGF-1R抑制劑治療的失敗僅與IR-A受體的刺激有關。然而，還沒有數據可以解釋它是否也是由IGF2刺激雜交受體IR/IGF1R的能力引起的。IGF2除了對信號級聯有抑制作用外，還具有抑制p53活性的作用，這明顯促進了含有缺陷遺傳物質細胞的增殖[4]。在另外一項分子機制研究中發現，BCAFs細胞系CD44可誘導乳腺癌細胞的存活、PTX耐藥和抑制PTX誘導的凋亡,特別是胰島素樣結合生長因子2 mRNA-結合蛋白3(IGF2BP3)與CD44 mRNA可增強CD44的表達,進而可以誘導IGF2的表達，其可能機制為通過激活乳腺癌細胞中的Hedgehog信號通路,促進乳腺癌細胞增殖并誘導化療耐藥[20]。

3 結論與展望

目前關于IGF2和人類惡性腫瘤的研究均提示IGF2是腫瘤發生發展的相關因素之一，更是重要的多功能調節因子之一,具有促進DNA復制以及蛋白質合成,加速腫瘤細胞有絲分裂等作用。IGF2的過表達可能有助于人類乳腺癌細胞的增殖、代謝以及化療耐藥。關于IGF2及其受體與人類惡性腫瘤的相關性研究及其具體機制還需進一步探索，了解IGF2與人類惡性腫瘤的關系，或可為人類診斷、治療疾病及評估預后提供新思路。