原發性肝癌治療現狀及MDT治療模式的探討

董曉鋒 楊英豪 張燕 王建斌 朱曉紅 劉妲妲 梁棟

原發性肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是我國常見的惡性腫瘤，病死率居惡性腫瘤中第2位[1]。HCC治療方法眾多，尚缺乏統一的臨床分期與指南，為了解中國人民解放軍聯勤保障部隊第九八八醫院HCC的治療現狀，探討HCC多學科團隊(multidiscipli-nary team，MDT)治療的必要性，做如下研究。

資料與方法

一、研究對象

收集2010年1月至2018年1月本院收治的HCC患者的臨床資料。納入標準：所有病例均為首次發病，符合《原發性肝癌診療規范(2011版)》的診斷標準[2]。排除標準：轉移性肝癌、胰腺癌、膽囊或膽管癌患者；臨床資料不完善或缺失者。外科收治的HCC患者共312例，以手術切除為主要治療方式，共37例；內科收治的HCC患者共615例，以經導管動脈栓塞術(transcatheter arterial chemoembo1ization，TACE)治療為主要治療方式，共106例。

二、研究方法

本院HCC患者采取外科行手術切除為主的綜合治療和內科行TACE為主的綜合治療，符合國內HCC治療方法的主流趨勢。本研究采用以醫院為基礎的非匹配病例對照研究方法按統一編制的調查表進行回顧性調查，分析我院HCC治療的現狀。

三、觀察指標

用翻閱病例的方法逐一記錄調查對象的一般資料，包括性別、年齡、影像學檢查(B超、CT、MRI)、Child-Pugh分級。

四、統計分析

各指標因素量化后進行統計比較，部分數據以圖表形式進行比較。

結 果

一、HCC患者外科手術治療情況

(一)外科手術治療患者的總體情況 外科收治的HCC患者共312例，單純行手術切除共37例。37例HCC患者中，男性28例(75.7%)，女性9例(24.3%)，男女比3.1∶1；年齡13～75歲，中位年齡54歲，≤50歲12例(32.4%)，>50歲25例(67.6%)；腫瘤大小范圍1～20 cm，≤5 cm為18例(48.6%)，>5 cm為19例(51.4%)；單發腫瘤32例(86.5%)，多發腫瘤5例(13.5%)；術前肝功能Child分級A級28例(75.7%)，B級8例(21.6%)，C級1例(2.7%)；有肝外轉移4例(10.8%)。

(二)腫瘤大小分布 普外科腫瘤大小的測定根據手術切術瘤體實體測定，符合標準，具有較高的精度。腫瘤直徑≤3 cm共7例(18.9%)，3 cm<直徑≤5 cm共11例(29.7%)，5 cm<直徑≤10 cm共15例(40.6%)，10cm以上共4例(10.8%)。

二、HCC患者TACE治療情況

(一)TACE治療HCC患者的總體情況 內科收治的HCC患者共615例，行TACE治療106例。106例中，男性92例(86.8%)，女性14例(13.2%)，男女比6.6∶1；年齡32～89歲，中位年齡56歲，≤50歲30例(28.3%)，>50歲76例(71.7%)；腫瘤大小范圍1～14 cm，≤5 cm為60例(56.6%)，>5 cm為46例(43.4%)；單發腫瘤72例(67.9%)，多發腫瘤34例(32.1%)；術前肝功能Child分級A級25例(23.6%)，B級60例(56.6%)，C級21例(19.8%)；有肝外轉移16例(15.1%)。

(二)TACE多次治療情況 TACE因其手段局限性，常常需要多次治療。本次統計次數最多可達6次，總計106人，其中1次55例(51.9%)，2次25例(23.5%)，3次13例(12.3%)，4次8例(7.5%)，5次3例(2.8%)，6次2例(1.9%)。再次治療率指的是開始治療或繼續進行下一次治療的人數比例，計算方式為接受此次治療的患者人數占前次治療患者基數的百分比，其值的大小體現了患者依從性和要求治療意愿，一定程度上間接反映了患者生存時間和治療效果[3]。1次治療率100%，第2次治療率48.1%(51/106)，第3次治療率51.0%(26/51)，第4次治療率50.0%(13/26)，第5次治療率38.5%(5/13)，第6次治療率40.0%(2/5)。可以看出再次接受TACE治療的患者呈指數下降，至第5治療次時，治療率下降了11.5%。

討 論

HCC的治療手段包括手術切除、TACE、局部治療(射頻消融、微波消融、無水乙醇注射、冷凍治療)、靶向治療、免疫治療、化療、放療、中醫中藥治療以及肝移植等[4-5]，涉及外科、腫瘤科、放射科、感染科、超聲科、中醫科等多個學科，但HCC的單一治療手段的療效已經進入平臺期，亟需精確、綜合、個體化的治療，從而更大限度地提高整體治療效果[6]。在此背景下，研究調查我院HCC治療的現狀，通過現狀分析找出問題，為多學科團隊( multidisciplinary team，MDT)模式的開展提供寶貴資料。MDT就是以患者為中心的多學科治療模式，它是由多個相關科室相互協作，對患者診療決策，通過集體討論的形式來制定最佳治療方案，最終使患者獲得最佳療效的臨床診療模式[7]。研究顯示MDT可提高診斷的準確率，進而修正原始的治療策略[8]。目前美國和歐洲已推行實施MDT模式，MDT成立以后，HCC患者的總生存時間和隨訪時間均顯著延長，生存狀況得以顯著改善[9]。

外科治療中的部分肝切除術是HCC的潛在根治性治療方法。早期HCC患者適于接受此種治療，對于一些早期肝癌(單個腫瘤直徑≤5 cm，或者≤3個腫瘤，每個腫瘤直徑≤3 cm) ，手術切除是一個能獲得根治性治療的手段[10]。隨著影像診斷技術、肝臟外科技術、圍手術期處理技術的進步和術前綜合治療、術后輔助化療的應用，肝部分切除單就解剖部位來說已經沒有禁區，肝切除術后手術死亡率由原來的10%～20%下降至5%以下，有選擇地對病例進行根治性肝部分切除的5年生存率達26%～50%，小肝癌術后的5年生存率可達60%～70%[11]，對能夠切除的大肝癌(直徑>10 cm) 亦應持積極態度，而大肝癌切除后5年存活率為26.2%～38.7%[12]。《原發性肝癌診療規范(2011版)》推薦[13]，當患者全身狀況可以耐受手術，肝臟病灶可以切除；預留肝臟功能可以充分代償，可以行手術治療，根據肝癌的不同分期進行相應的根治性或者姑息性切除。存在心肺功能差或合并其他重要器官系統嚴重疾病，不能耐受手術者，肝硬化嚴重，肝功能差Child-Pugh分級C級和已經存在肝外轉移三種情況時，嚴禁手術治療。本院普外科手術患者一般情況統計中出現肝功能差Child-Pugh C級1例和已有肝外轉移4例，不符合診療規范，私自擴大手術適應證，容易出現難以預料的不良后果，也體現了外科醫生經驗性的過度醫療現象，即首診醫生更多的是考慮用本專科的醫療手段治療患者，而非制定規范、合理和個體化的治療方案，這樣必然會影響治療效果。

TACE是不能手術切除HCC者最常用的方法。TACE治療HCC主要是基于HCC和正常肝組織血供的差異，即肝癌血供90%以上來自肝動脈，而正常肝組織血供來自門靜脈和肝動脈，其中肝動脈血供僅占20% ～ 25%[14]。TACE根據上述原理，在高選擇的血管介入引導下，使用栓塞劑能有效阻斷HCC的動脈供血，同時持續釋放高濃度的化療藥物打擊腫瘤，使其缺血壞死并縮小，而對正常肝組織影響較小[15]。循證醫學證據已表明TACE 能有效控制HCC生長，明顯延長患者生存期，使肝癌患者獲益，已成為不能手術切除的中晚期HCC肝癌首選和最有效的治療方法[16]。但TACE治療本身有一定局限性，主要表現為：①由于栓塞不徹底和腫瘤側支血管建立等原因，TACE常難以使腫瘤達到病理上完全壞死；②TACE 治療后由于腫瘤組織缺血和缺氧，殘存腫瘤的缺氧誘導因子(HIF) 水平升高，從而使血管內皮生長因子(VEGF)高表達[17]。這些因素可導致肝內腫瘤復發和遠處轉移。根據《原發性肝癌診療規范(2011版)》建議，手術和TACE兩者取其一時，首選手術治療[18]。根據本次病歷資料的調查，部分病灶單發且較小的患者都只采用了TACE治療，從而失去了手術治療這個可能是最優方法的機會。此外，影響TACE 遠期療效的主要因素包括肝硬化程度、肝功能狀態和腫瘤情況[19]。從研究結果中可以看出，再次接受TACE治療的患者呈指數下降，約有一半的人再次接受治療，而隨著治療次數的增加，受腫瘤惡化、生理狀況和其他因素的影響，第5次治療率下降了約12.5個百分點。可以預測的是，隨著治療次數的進一步增加，病情終究難以控制，患者出現全身轉移等嚴重情況，不可避免地走向死亡，也體現了TACE治療效果到達了瓶頸。

目前國內均是以治療方法為基礎分科體制模式，而患有相同腫瘤的不同個體在腫瘤的臨床表現、生物學行為、對治療的反應以及預后等方面均有顯著差異，這就是腫瘤的異質性，這就要求針對不同的個體采用不同的治療方案[20]。而個體化的綜合治療的實現需要專門的制度保障，可以在院內制度首肯的情況下，形成MDT團隊，專門進行協調和分診，如以腫瘤科為中心樞紐科室，其余各個科室指派l位以上醫生參與組建MDT，討論決定該如何實行最佳的治療方案，然后面向全院不同的科室進行分流獲得相應的治療手段。還可以根據病源的數量，定期采取多學科會診的方式，集中討論最有利的治療方式，由專業的權威專家最終決定處理意見[21]。

綜上所述，本院HCC患者主要集中在外科行手術治療和內科行TACE治療，分屬外科和內科系統，受知識體系的局限性制約，各專科醫生往往先入為主，只重視本專業內對腫瘤階段性和專業性的治療，這當然促進了本專業的發展和拓展了治療指征的范圍，然而專業的深入細化導致對于其他學科的治療手段不清楚，不敢用和沒經驗，形成了“各自為政”的治療情況，這也是我國HCC的治療現狀。為了整合各種治療方式的優點，實現HCC患者最優化治療，必須開展有組織的成系統的多學科間的綜合治療。