緩慢持續型慢加急性肝衰竭與慢性肝衰竭的甄別*

董金玲，李 璐，陳 煜

肝衰竭是多種因素引起的嚴重肝臟合成和代謝功能紊亂，以黃疸、凝血功能障礙為主要表現的一組臨床癥候群。臨床常見肝衰竭類型包括慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF )和慢性肝衰竭。緩慢持續型ACLF與慢性肝衰竭的臨床表現類似，部分緩慢持續型ACLF患者可發展為慢性肝衰竭，兩者容易發生混淆。現從疾病概念、慢性肝病基礎、病理學特征、起病過程、肝功能損傷的主要指標，即總膽紅素和凝血功能指標、對人工肝治療反應和疾病預后轉歸等方面進行如下甄別。

1 緩慢持續型ACLF的概念

ACLF是在慢性肝病基礎上發生的急性肝功能失代償，伴隨著器官功能衰竭和短期病死率高為特點的復雜臨床綜合征。2020年全國疑難及重癥肝病攻關協作組 (CNSLD)和本文作者陳煜教授等提出了緩慢持續型ACLF的概念，是一種新的ACLF臨床分型之一，即基于臨床轉歸的動態分型新標準，基于預后、時間發展軸、動態指標的具體量化標準來進行的分型。將ACLF分為 A型：快速進展型；B型：快速恢復型；C型：緩慢進展型；D型：緩慢恢復型；E型：緩慢持續型五種類型[1]。緩慢持續型ACLF是指在慢性肝病基礎上，由各種急性誘因作用下發生的肝功能衰竭，表現為黃疸[血清總膽紅素(TBIL)≥5 mg/dl或85 μmol/L]，凝血功能障礙[凝血酶原活動度(PTA)≤40%或INR≥1.5]。當病程持續至12周時，PTA仍≤40%和/或TBIL進行性升高或者下降程度<50%峰值水平，病情遷延未愈，但未發生死亡或肝移植者。盡管這部分患者占比較少，但易與慢性肝衰竭相混淆，它們的臨床特點和轉歸存在一定的差異。

2 慢性肝衰竭的概念

2018年，我國發布的肝衰竭診治指南提出的慢性肝衰竭定義是在肝硬化基礎上，緩慢出現肝功能進行性減退導致的以反復腹水和/或肝性腦病等為主要表現的慢性肝功能失代償，具體可表現為：①血清TBIL升高，往往<10×正常值上限(ULN)；②白蛋白( Alb) 明顯降低；③血小板計數明顯下降， PTA≤40% (或INR≥1.5) ，并排除其他原因者；④有頑固性腹水或門靜脈高壓等表現；⑤肝性腦病。

慢性肝衰竭不同于失代償期肝硬化。一般，失代償期肝硬化是指由肝功能減退和門靜脈高壓所導致的癥狀和體征。失代償期肝硬化患者肝功能無明顯進行性減退，膽紅素和凝血功能指標波動不大(無具體的定量指標限定)，但可間斷發生肝硬化的并發癥，如腹水、消化道出血、肝性腦病等。慢性肝衰竭則是在失代償期肝硬化的基礎上，肝功能進行性減退，TBIL緩慢升高，PTA≤40% (或INR≥1.5)，伴隨反復頑固性腹水、肝性腦病等并發癥。慢性肝衰竭是臨床較為常見的終末期肝病類型，最終因危及生命的并發癥和/或多臟器功能衰竭而死亡。

3 緩慢持續型ACLF與慢性肝衰竭的疾病特征與差異

3.1 肝病基礎不同 緩慢持續型ACLF多發生在肝硬化的基礎上，也可發生在慢性肝炎基礎上；慢性肝衰竭患者的慢性肝病基礎是在失代償期肝硬化基礎上出現的肝功能進行性減退。

3.2 組織病理學病變不同 緩慢持續型ACLF是在各種誘因和病因基礎上發生的一次或多次打擊導致的大塊或亞大塊肝細胞壞死，可有膽管增生、膽汁淤積和顯著的炎細胞浸潤等特點，這種過度的細胞壞死同時激發了顯著的體內免疫反應，部分肝細胞壞死與再生的能力呈拉鋸或僵持狀態，疾病跌宕起伏，難以治愈。慢性肝衰竭的基礎是失代償期肝硬化，肝組織以小結節或大小結節混合性肝硬化為主，纖維間隔多表現為致密、增寬，以粗大的I型膠原為主，肝實質細胞比例明顯減少，出現“無效肝細胞再生”，肝內血管結構異常導致循環功能紊亂，可有肝組織炎癥活動，如細胞氣球樣變、假小葉內灶性炎癥和纖維間隔界面炎等。

3.3 起病過程不同 緩慢持續型ACLF是在慢性肝病基礎上發生的急性加重因素導致的肝功能急性失代償，是急性起病，但病程持續時間較長；慢性肝衰竭是緩慢持續進展的慢性肝功能失代償，表現為肝功能進行性減退。

4 肝功能受損診斷標準不同

當緩慢持續型ACLF患者病程達到或超過12周時， PTA仍≤40%( 或 INR≥1.5)和/或血清TBIL水平進行性升高或者下降程度<50%峰值水平，病情遷延未愈；慢性肝衰竭患者血清膽紅素可緩慢升高，PTA≤40% ( 或 INR≥1.5)，出現低蛋白血癥，膽堿酯酶降低，肝臟合成和儲備功能進行性減退。例如患者A男性，46歲，工人。慢性乙型肝炎病史20年，恩替卡韋抗病毒治療2年后自行停藥4個月。2周前腹瀉后出現乏力、納差，周身皮膚黃染，尿為濃茶色，入院時PTA 為28%，血清TBIL 為189 μmol/L，明確診斷為ACLF，病程中出現腹水、腹腔感染、急性腎功能不全、電解質紊亂等并發癥，PTA 最低降至24%，TBIL 最高達567 μmol/L，給予內科綜合治療和2次人工肝治療，疾病遷延不愈，在12周時，患者PTA 為32%，仍低于≤40%，TBIL為432 μmol/L(TBIL進行性升高或者下降程度<50%峰值水平)，考慮診斷為緩慢持續型ACLF，在病情穩定后回當地醫院鞏固治療。在第60周隨訪，患者為肝硬化失代償表現，PTA 為49%，血清TBIL為 89μmol/L，有少量腹水，肝病相對穩定，預后尚可；患者B男性，66歲，退休。失代償期酒精性肝硬化病史2年，多次因大量腹水或消化道出血住院治療。本次主因間斷腹脹2年，加重10天入院。患者2年來多次查肝功能指標呈進行性減退，PTA由36%逐漸降低至23%，TBIL由56 μmol/L上升至93 μmol/L，白蛋白由28 g/L降至26 g/L、膽堿酯酶由2854 U/L降低至756 U/L，肝臟合成和儲備等指標進行性減退，考慮診斷為慢性肝功能衰竭。本次入院后因合并嚴重的腹腔和肺部感染、腎功能不全、代謝性酸中毒等，住院36天死亡。

5 對人工肝治療反應不同

由于緩慢持續型ACLF患者肝臟恢復需要時間較長，接受人工肝治療有可能會加快病情恢復，但效果不肯定，應根據患者的自身條件選擇人工肝治療的次數；慢性肝衰竭患者對人工肝治療的效果差，肝臟移植是唯一有效的治療手段。

6 疾病預后或轉歸不同

緩慢持續型ACLF患者歷經較長時間內科和人工肝綜合治療后，部分患者可緩慢恢復，部分遷延不愈，部分表現為肝硬化及其并發癥，如腹水、肝性腦病、肝腎綜合征等，部分患者PTA≤40% ( 或 INR≥1.5)，肝功能進行性減退，反復發生腹水、肝性腦病等而進展為慢性肝衰竭，部分患者因綜合治療效果差行肝臟移植術，部分患者易并發嚴重的感染和多臟器損傷而死亡。Thierry Gustot et al報道37例ACLF患者在發生急性肝功能失代償后90天內，32.5%患者病程呈穩定或波動，即仍然處于緩慢持續型ACLF。慢性肝衰竭患者經內科和人工肝治療可延緩部分患者的病情進展，但總體療效差，本質上疾病無法逆轉，肝移植可能是唯一有確切療效的最終治療手段。