破傷風(fēng)抗毒素的應(yīng)用現(xiàn)狀與安全性研究進(jìn)展

韋軍

（賓陽(yáng)縣人民醫(yī)院，廣西 南寧，530400）

破傷風(fēng)抗毒素(tetanus antitoxin,TAT) 是預(yù)防破傷風(fēng)的有效藥物，但據(jù)大量安全性研究顯示，當(dāng)患者體質(zhì)、藥物和操作因素以及其他原因均可導(dǎo)致其皮試假陽(yáng)性，同時(shí)TAT也具備一定的毒副作用，若應(yīng)用不合理會(huì)使藥品不良反應(yīng)（ADR）出現(xiàn)增多，常見現(xiàn)象有過敏性休克、血清病及其他不良反應(yīng)，嚴(yán)重威脅到患者生命健康[1]。近幾年來，TAT用藥毒副反應(yīng)問題經(jīng)常發(fā)生，已逐漸受到臨床廣泛關(guān)注。為此，本文主要結(jié)合近年來國(guó)內(nèi)外各醫(yī)家對(duì)TAT治療研究現(xiàn)狀，探討TAT的應(yīng)用安全性，為開展上市后安全性評(píng)估提供有利參考，綜而述之。

1 TAT 的臨床應(yīng)用

TAT 是從免疫動(dòng)物獲得的血漿經(jīng)胃酶消化后，用硫酸銨鹽析法純化制成的液體或凍干抗毒素球蛋白，由于馬對(duì)破傷風(fēng)毒素比較敏感且體格較大，性格溫順易調(diào)教，因此免疫馬血漿成為目前使用頻率最高，自1890年Behring 和Kitasato[2]首先發(fā)現(xiàn)在豚鼠或家兔中注入破傷風(fēng)毒素后，其血清能用于中和其他動(dòng)物身體內(nèi)的毒素，從而抵御破傷風(fēng)感染，隨后，TAT 在破傷風(fēng)的預(yù)防和治療上發(fā)揮了重大的作用，具有效果好、經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的優(yōu)勢(shì)，在基層得到廣泛使用。但是由于破傷風(fēng)抗毒素存在動(dòng)物血清，容易引起過敏性反應(yīng)，一旦出現(xiàn)過敏性休克，對(duì)患者的生命安全造成了較大的威脅。因此備受臨床關(guān)注，需合理使用破傷風(fēng)抗毒素，保障患者的健康安全。只需清創(chuàng)傷口即可。②若全程免疫或加強(qiáng)免疫超過5年，未超過10年，此時(shí)破傷風(fēng)抗體滴度較前下降，不潔傷口及污染傷口應(yīng)加強(qiáng)一劑破傷風(fēng)疫苗，不推薦使用TAT。清潔傷口不推薦使用破傷風(fēng)疫苗及TAT。③若全程免疫或加強(qiáng)免疫超過10年，此時(shí)部分患者體內(nèi)抗體水平下降至保護(hù)水平以下。所有傷口均建議加強(qiáng)注射1 針破傷風(fēng)疫苗促使身體快速恢復(fù)抗體水平，以達(dá)到長(zhǎng)期保護(hù)，不需要使用TAT。（2）無免疫、免疫不全或免疫史不清，認(rèn)為無抗體保護(hù)患者：①當(dāng)傷口較小、表淺、清潔：認(rèn)為感染破傷風(fēng)可能性不大，有時(shí)間讓自身產(chǎn)生保護(hù)性抗體時(shí)，應(yīng)于傷后0 天，28 天，7月接種一劑破傷風(fēng)疫苗，促使身體產(chǎn)生主動(dòng)抗體達(dá)到長(zhǎng)期保護(hù)；②當(dāng)傷口較大、深、污染不潔、有大量異物或壞死組織或未徹底清創(chuàng)傷口時(shí)，認(rèn)為破傷風(fēng)感染可能性比較大，應(yīng)于傷后0 天、28 天、7月接種一劑破傷風(fēng)疫苗，促使身體產(chǎn)生主動(dòng)抗體達(dá)到長(zhǎng)期保護(hù)[6]。

2 TAT 的安全性研究

1.1 TAT 臨床應(yīng)用現(xiàn)階段存在的誤區(qū)

目前我國(guó) TAT 臨床應(yīng)用主要存在以下4 大誤區(qū)。（1）創(chuàng)傷后一律應(yīng)用TAT 的被動(dòng)免疫。在多數(shù)醫(yī)院，當(dāng)患者就診時(shí)只要是外傷，甚至只是擦傷，無論其是否進(jìn)行過主動(dòng)免疫，一律應(yīng)用TAT 進(jìn)行被動(dòng)免疫。其結(jié)果是一方面使有限的醫(yī)療資源造成巨大浪費(fèi)，另一方面是增加了TAT(馬血清)可能造成過敏反應(yīng)等的醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)和不必要的醫(yī)療經(jīng)歷[3]。（2） TAT 在外傷后24h之內(nèi)才有效。但其實(shí)非新生兒破傷風(fēng)感染后發(fā)病的潛伏期為3～21d，罕見病例可長(zhǎng)至半年，根據(jù)其發(fā)病機(jī)制，傷后24h 之內(nèi)甚至稍晚應(yīng)用破傷風(fēng)抗毒素，都能起到預(yù)防作用；即使發(fā)病，癥狀也應(yīng)較輕。因此臨床上應(yīng)強(qiáng)調(diào)盡早應(yīng)用。（3）該應(yīng)用被動(dòng)免疫制劑時(shí)卻不應(yīng)用，對(duì)于某些非外傷性的損傷，如肛周膿腫、結(jié)腸穿孔等，臨床醫(yī)生卻很少考慮到其有破傷風(fēng)桿菌感染的可能。其實(shí)，破傷風(fēng)桿菌大量存在于人的腸道內(nèi)，并隨糞便排出體外，于是腸道破裂所造成的腹腔及手術(shù)切口污染機(jī)會(huì)大大增加。若病史較長(zhǎng)污染重，術(shù)后可能發(fā)生切口的破傷風(fēng)桿菌感染[4]。因此，此類未行破傷風(fēng)主動(dòng)免疫并罹患該類損傷性疾病的患者，應(yīng)該應(yīng)用TAT。（4）行TAT 被動(dòng)免疫后就不會(huì)患破傷風(fēng)TAT 為直接抗體，但實(shí)際上，一次TAT 的應(yīng)用仍無法給人體帶來對(duì)破傷風(fēng)桿菌的持久免疫力。需要保持體內(nèi)較高的破傷風(fēng)外毒素抗體滴度水平，是對(duì)抗破傷風(fēng)桿菌感染的最有效的措施[5]。

因TAT 屬于異源抗體，即使是通過不同途徑注射均會(huì)導(dǎo)致局部過敏反應(yīng)、過敏性休克乃至死亡。我國(guó)對(duì)于TAT 的研究起步較晚，在80年代初期才開始生產(chǎn)人源特異性免疫球蛋白，且市場(chǎng)上絕大部分均為馬血清，自90年代中期采用胃酶消化、硫酸銨鹽析提取馬抗破傷風(fēng)免疫球蛋白后開始生產(chǎn)精制抗毒素，隨后又增加了超濾法，TAT 逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)榫破罚|(zhì)量有了明顯的提高[7]，但國(guó)內(nèi)關(guān)于TAT 的不良反應(yīng)仍有報(bào)道，徐學(xué)君、程幼苗[8]等人檢索了1996-01 至2016-10 收錄的有關(guān)破傷風(fēng)抗毒素引起不良反應(yīng)的文獻(xiàn)資料得出，58.23%的不良反應(yīng)集中20～39 歲的人群中；用藥時(shí)間上，20 min 內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生率最高，達(dá)到43.04%，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為過敏性休克、過敏反應(yīng)、血清病等，分別占比46.84%、39.87%、2.53%，最終因過敏性休克導(dǎo)致死亡率達(dá)到1.27%。余超、徐玉茗[9]等人對(duì)收集到的2636 例TAT 致不良反應(yīng)相關(guān)信息進(jìn)行統(tǒng)計(jì)得出，TAT 致不良反應(yīng)中男性居多，年齡集中在15～35 歲，約占70.32%(289/411)；28.28%的不良反應(yīng)是由溶劑為注射用水所引起，不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間大多在用藥30 min 內(nèi)，以皮膚及附件損害、循環(huán)系統(tǒng)損害及全身反應(yīng)為主，可出現(xiàn)蕁麻疹、皮膚瘙癢、胸悶、過敏性休克等癥狀。劉素琴、黃海霞[10]等人調(diào)查了江蘇省金壇市人民醫(yī)院2008～2009年應(yīng)用破傷風(fēng)抗毒素注射液發(fā)生不良反應(yīng)患者的臨床資料得出，發(fā)病人群集中在30～40 歲之間，男性不良反應(yīng)發(fā)生率高于女性，在出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中34.8%合并用藥，28.3%在用藥前后3 d 內(nèi)飲酒，而發(fā)生不良反應(yīng)后治愈時(shí)間一般<7 d。種種結(jié)論均提示應(yīng)用TAT 發(fā)生不良反應(yīng)患者以30～40 歲男性較多見，臨床應(yīng)警惕TAT 引起的過敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)，減少預(yù)防性使用抗菌藥物及其他合并用藥，避免飲酒，加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，確保用藥安全。

1.2 正確預(yù)防破傷風(fēng)的對(duì)策

3 討論

（1）對(duì)完成全程免疫接種或加強(qiáng)免疫破傷風(fēng)疫苗的患者：①若全程免疫或加強(qiáng)免疫未超過5年，此時(shí)體內(nèi)具有較高抗體水平。任何傷口均不需要接種破傷風(fēng)疫苗及使用TAT 被動(dòng)免疫，

綜上所述，TAT 作為馬血清制品，即可為抗破傷風(fēng)毒素的抗體，也是外源性完全抗原，有一定抗原效果。臨床可用于外傷、燒傷、動(dòng)物咬傷等患者。該藥具有起效迅速、療效肯定、易操作等特點(diǎn)，但在治療過程中仍需要關(guān)注患者不良反應(yīng)、溶媒、劑量、及藥物相互作用等問題。在臨床實(shí)踐中尤其需要注意以下幾點(diǎn)：注射前詢問過敏史、注射濃度與觀察時(shí)間、TAT注射原則、過敏反應(yīng)的預(yù)防和救治。當(dāng)遇到TAT 皮試陽(yáng)性或強(qiáng)陽(yáng)性者、過敏體質(zhì)者應(yīng)放棄使用TAT，減少毒副作用的產(chǎn)生。