冷圈套切除術在結腸息肉治療中的應用

梁丁保 蔡和利 戴 結 胡炳德 呂 瑛

結腸息肉泛指結腸黏膜表面向腸腔凸出的隆起性病變，包括腺瘤、炎性息肉等，腺瘤性息肉可進展為結腸癌，內鏡下行圈套器切除術或內鏡下黏膜切除術(EMR)是常用的結腸息肉微創治療方法，目前已被許多國家的指南推薦[1]。研究顯示，對結腸息肉應用熱圈套器切除術和EMR存在一定的并發癥發生風險，常見并發癥包括結腸穿孔和息肉切除術后遲發性出血(DPPB)；對結腸息肉應用高頻電凝切除術的總體穿孔風險為0.4%～1.3%，DPPB發生率為0.9%，與病變的大小和位置有關[2]。一項大型前瞻性研究顯示，對息肉直徑為1～5 mm的患者行高頻電凝切除術，術后出血發生率為0.48%(8/1 661)，6～10 mm息肉為0.95%(13/1 364)，11～15 mm息肉為2.81%(7/249)，16～20 mm息肉為5.56%(5/90)[3]。

近年來冷圈套切除術被作為結腸息肉切除的可選治療方案之一。研究發現冷圈套切除術與傳統熱圈套切除術的療效相似，并可減少手術時間及降低DPPB等并發癥的發生率[4]。目前在日本和西方國家，冷圈套切除術已被廣泛應用于結腸小息肉(直徑≤10 mm)的切除，近年來中國多個中心也逐步開展冷圈套切除術。本文就冷圈套切除術在結腸息肉治療中的應用進展作一綜述。

1 冷圈套切除術應用于結腸息肉治療的適應證

有研究證實，對于直徑≤4 mm的腺瘤性息肉，冷圈套切除術和冷鉗切除術的完全切除率非常接近(100.0%比96.9%，P=1.000)，而對于直徑為5～7 mm的腺瘤性息肉，冷圈套切除術的完全切除率明顯高于冷鉗切除術(93.8%比70.3%，P=0.013)[5]。2017年歐洲消化內鏡協會(ESGE)的針對結直腸息肉切除術及EMR的管理指南指出，冷圈套切除術的完全切除率較高，并可提供足量的組織學樣本且并發癥發生率較低，建議對微小息肉行冷圈套切除術(高等質量證據，強烈推薦)；盡管目前缺乏熱圈套切除術與冷圈套切除術治療安全性的對比研究，仍建議對直徑為6～9 mm的無蒂息肉行冷圈套切除術治療(中等質量證據，弱推薦)；在特定情況下，為減少深度熱損傷風險，建議適當考慮對10～19 mm的無蒂息肉使用冷圈套切除術，但尚需進一步研究(低等質量證據，弱推薦)[6]。

2 冷圈套切除術的操作方法

1992年冷圈套切除術被首次報道用于結腸小息肉切除[5]。冷圈套器切除術的具體操作已在多篇文獻中有介紹[5,7]，簡而言之，內鏡醫生在確定病變位置后旋轉鏡頭，使息肉處于視野6點鐘方位，推進冷圈套器，在視野內打開圈套器使其環繞息肉，捕獲息肉周圍1～2 mm正常組織，緩慢地關閉圈套器，直至完全夾閉并切斷息肉。無論息肉的大小如何，切除無蒂息肉后均會造成直徑約為1 cm的黏膜缺損[8]。

息肉切除后內鏡醫生應明確無可見的殘留息肉組織，推薦使用窄帶成像技術觀察并確定息肉切除的完整性。被切除的小息肉可直接吸入回收，對較大的息肉則應使用取回鉗以避免樣品碎裂。冷圈套息肉切除術中，通常不行黏膜下鹽水注射，息肉切除后也不予預防性放置止血鉗。如在手術過程中出現即時出血或切除有蒂息肉后出血，則可在術中止血。

研究顯示圈套器類型與冷圈套切除術的療效有關[8-10]。Horiuchi等[8]的研究表明，應用冷圈套切除術專用的圈套器對直徑≤10 mm息肉的完全切除率明顯高于應用傳統的熱切除圈套器進行冷切除(91%比79%，P=0.015)；對于扁平或有蒂的、直徑為8～10 mm的息肉，冷圈套切除術的完全切除率也較傳統熱圈套器熱切除更高(83%比45%，P=0.014)[10]。Din等[9]的研究顯示，使用細線圈套器(線的直徑為0.30 mm)的完全切除率較使用粗線圈套器(線的直徑為0.47 mm)更高(90.2%比73.3%，P<0.05)。然而，另有研究發現，對于直徑<10 mm的無蒂息肉，使用專用冷圈套器的完全切除率與傳統熱圈套器冷切除的差異無統計學意義(98.4%比95.4%，P=0.16)[10]。組織學檢查顯示，使用短圈套(周徑為13 mm)的冷圈套切除術的完全切除率明顯高于長圈套(周徑為27 mm)，但兩個切除率均不理想(61.6%比44.9%，P<0.05)[11]。上述研究結果提示，與常規的冷圈套切除術的圈套器相比，細線和(或)短線設計的器械可能可以提高冷圈套切除術的療效，改良并推廣應用冷切割專用圈套器對于提高切除效果可能有益。

3 冷圈套切除術應用于結腸息肉治療的效果

3.1 完全切除率

對于結腸息肉的治療，完全切除對于確定是否有殘留及降低局部復發率很重要。盡管結腸鏡下小息肉的切除操作較為簡單，但如果息肉發生局部復發需行額外切除，則其難度與首次切除不同。在治療復發性病變時，首次結腸鏡下切除息肉的位置發生了黏膜下纖維化，這增加了切除術的操作難度。一項納入了8項研究的薈萃(Meta)分析將冷圈套切除術與熱圈套切除術的息肉回收率和完全切除率作為主要結局指標進行了比較，結果顯示冷圈套切除術與熱圈套切除術的息肉回收率之間的差異無統計學意義(97%比97%，P=0.60)，結論無異質性[4]。在該Meta分析納入的研究中，對于完全切除率的定義存在差異，其中3項研究中將“完全切除”定義為在切除息肉后的黏膜缺損邊緣進行活體組織病理檢查，證實沒有息肉組織殘留[12-14]，4項研究中將“完全切除”定義為標本切緣病理檢查為陰性的整塊切除[15-18]。總之，冷圈套切除術的完全切除率與熱圈套切除術相似(94%比95%，P=0.31)，但結論的異質性較大[4]。兩種切除術的完全切除率相似的原因可能是不同研究中的息肉大小、使用的圈套器、燒灼程度及完全切除的定義存在差異。2019年的一項針對結腸微小息肉(直徑≤5 mm)和結腸小息肉(直徑為6～10 mm)的Meta分析也得出了相似的結論[19]。該Meta分析共納入了9項研究，冷圈套切除術組的完全切除率為77.3%～98.2%，熱圈套切除術組為85.0%～98.5%，兩組之間的差異無統計學意義(OR=0.86，95%CI：0.60～1.24，P=0.41)，結論存在異質性[12,14-18,20-22]。另一項前瞻性研究發現，在切除直徑≥6 mm的息肉時，應用冷圈套切除術的患者的黏膜缺損中常可見凸起的殘留組織(14%)，但活體組織病理檢查提示凸起的殘留組織主要是黏膜下層組織，不含息肉組織或血管組織，這一組織殘留現象與結直腸手術史、息肉位于升結腸及腸道準備不足有關(P<0.05)[13]。綜上所述，既往大量研究提示，在結腸息肉治療中，冷圈套切除術能夠達到與熱圈套切除術相似的切除效果，尤其適用于小息肉切除。

3.2 手術時間

Qu等[19]的Meta分析納入了3項有關手術時間的研究，結果表明冷圈套切除術的結腸鏡操作時間較熱圈套切除術顯著縮短(P<0.000 01)，結論無異質性。較短的手術時間是冷圈套切除術的優勢之一，可提高內鏡治療的效率并減少不良事件的發生。結腸鏡操作時間較短可能是由于冷圈套切除術無需準備電凝裝置及行黏膜下注射。對于特異性息肉(腺瘤性息肉或進展性腺瘤)，冷圈套切除術的手術時間也較熱圈套切除術縮短，但兩者的差異無統計學意義(OR=1.24，95%CI：3.22～0.74，P=0.22)，這一結論尚需大樣本研究進一步驗證。

3.3 術中即時出血

在不同的研究中，對術中即時出血的定義并不一致。有研究將其定義為需要干預的術中持續性出血[12]，也有研究將其定義為連續出血超過一段時間(30 s或1 min)[23]。Qu等[19]的Meta研究進行了亞組分析，按息肉大小分組的亞組分析結果顯示，與熱圈套切除術相比，冷圈套切除術中即時出血的發生率更高(OR=2.03，95%CI：1.09～3.77，P=0.030)，結論無異質性。按患者年齡分組的亞組分析結果顯示，兩種術式的即時出血率差異無統計學意義(OR=1.14，95%CI：0.68～25.30，P=0.120)，結論有高度異質性。按即時出血定義(需要干預和出血時間)的亞組分析結果顯示，盡管總體上冷圈套切除術可能會增高即時出血的風險(OR=2.86，95%CI：1.34～6.10，P=0.006)，但即時出血定義為需要干預的亞組分析結果顯示兩種術式的即時出血率差異無統計學意義(OR=1.99，95%CI：0.59～6.75，P=0.27)。多數即時出血是由于息肉血管的燒灼不充分所致，在結腸鏡治療中較易控制，可采取放置止血夾等方法止血[24]。冷圈套切除術會升高即時出血率的原因，一方面是由于術中未對毛細血管行電凝止血，另一方面可能與未行黏膜下注射有關。盡管冷圈套息肉切除術中常有少量即時出血，但因小息肉中通常無較大血管，毛細血管出血可在短時間內自行停止[6]。

3.4 DPPB與預防性使用止血夾

息肉切除后30 d內發生的消化道出血稱為DPPB[6]。DPPB被認為是由于燒灼形成的潰瘍焦痂脫落，暴露并損傷了下層的血管所致。DPPB是影響預后的重要因素，需密切監測患者，多數情況下出血可自行停止，如出現持續出血，則首選在內鏡下止血，常采用熱鉗電凝或止血夾止血[24]。與熱圈套切除術相比，冷圈套切除術可能可以降低DPPB發生率。在Meta分析[4]納入的研究中，有兩項研究[12,15]報道熱圈套切除術后出現了DPPB病例，而冷圈套切除術后則無DPPB病例。Horiuchi等[15]的研究發現，盡管手術期間未停用抗凝劑，但是冷圈套組無患者發生DPPB，而熱圈套組中有5例(14%)患者需行內鏡下止血(P=0.027)，造成這種差異的原因可能是熱圈套切除術損傷黏膜下層動脈的概率較冷圈套切除術更高(39%比22%，P=0.023)。另一項研究對經抗栓藥治療的結腸小息肉(直徑≤10 mm)患者行冷圈套切除術，結果顯示僅有1.16%(2/172)患者出現DPPB，其中使用專用冷圈套器的DPPB發生率為0(0/72)，而使用傳統熱圈套器冷切除的為2.00%(2/100)(P=0.630)；組織病理檢查顯示，專用冷圈套器對于直徑為6～10 mm息肉的黏膜下動脈的損傷概率顯著低于傳統熱圈套器冷切除(4.1%比16.0%，P=0.009)[25]。綜上所述，對于正在接受抗凝或抗栓治療的患者，在預防DPPB方面，冷圈套切除術可能比熱圈套切除術更安全。基于組織病理檢查的研究也顯示，冷圈套切除術對較深的黏膜下層損傷較小，很少損傷深處大血管，可降低冷圈套切除術后DPPB發生率[26-27]。

臨床上內鏡醫師通常在息肉切除部位預防性放置止血夾，尤其是在對較大息肉行熱圈套切除術后[28]。然而，一項美國的多中心隨機對照研究顯示，對直徑≥10 mm息肉患者預防性使用止血夾組的DPPB發生率并不比未干預組低[3]。目前針對結腸小息肉(≤10 mm)切除后是否應常規使用止血夾的相關研究較少，數據多數來自歐美國家或日本，息肉切除方式也以熱圈套切除術為主，對于結腸小息肉行冷圈套切除術后是否應常規使用止血夾仍是亟待探討的問題。

4 冷圈套切除術的應用前景與展望

研究顯示，在行或未行黏膜下注射的情況下，大面積、多次切除的冷圈套切除術已被用于結腸無蒂大息肉(直徑>1 cm)，其有效性和患者預后均良好[29-31]。未來臨床上可能會謹慎開展對直徑>1 cm的無蒂鋸齒狀腺瘤或息肉行冷圈套切除術。

雖然有研究對冷圈套切除術后息肉組織殘留進行了評估，但仍缺少對患者長期預后的評估，這對預防結直腸癌至關重要，需進行大樣本的長期研究。由于熱圈套切除術有灼傷效應，術后黏膜缺損周圍組織可能發生壞死，因此對于熱圈套切除術的完全切除率評估可能無法真實地反映息肉復發率[8]。為防止息肉復發，未來對冷圈套切除術可能要求達到更高的完全切除率。

目前冷圈套切除術的適應證局限于結腸小息肉(直徑<1 cm)，這種直徑的息肉不易存在可疑的惡性病變。在行熱圈套切除術時，黏膜下注射有助于發現可疑惡變的結腸息肉[13]。一項采用冷圈套切除術的研究顯示，直徑為2～14 mm的切除息肉中有27.8%不含黏膜肌層，這種淺層的切除可能導致較大息肉患者的垂直切緣陽性或無法評估[32]。有病例報告顯示，經冷圈套切除術切除的5 mm無蒂直腸息肉在術后3個月時局部復發，并進展為晚期腫瘤[33]。此外，在息肉回收過程中存在息肉回收失敗和標本破碎等風險，對于病理診斷，特別是在手術切緣方面有較大影響[34-35]。因此，在內鏡下對病變形態和范圍進行仔細觀察非常重要，建議常規使用放大內鏡觀察。

值得注意的是，內鏡醫生的操作技術和經驗也是影響結腸息肉完全切除率和并發癥發生率的重要因素[7]。目前冷圈套切除術在中國尚未廣泛開展，使用的器械也多為傳統的熱圈套器(冷切除)，未來應逐漸增加符合適應證的冷圈套切除病例數，并開展相關臨床研究，以期提高醫生的操作技術，拓展冷圈套切除術的適應證。