肺移植術(shù)后耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺炎患者抗感染治療分析

李納，劉楠，張愛玲，時程程

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450052)

肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae，KPN)是一種定植在人體上呼吸道和腸道的革蘭陰性腸桿菌科細菌，屬條件致病菌，是醫(yī)院感染的常見致病菌之一。由于產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(extended spectrum β lactamases，ESBLs)、頭孢菌素酶(AmpC酶)的肺炎克雷伯菌對大多數(shù)臨床常用的青霉素類、頭孢菌素類、加酶抑制劑的復方制劑等抗菌藥物高度耐藥，碳青霉烯類藥物被認為是治療這類耐藥菌的首選藥物。近年來，隨著碳青霉烯類藥物的使用增加，耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiellapneumoniae，CRKP)已經(jīng)出現(xiàn)，并在世界多地區(qū)流行。中國細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)(CHINET)監(jiān)測報告顯示，肺炎克雷伯菌對美羅培南和亞胺培南的耐藥率分別從2005年的2.9%和3.0%上升到2018年的26.3%和25%。CRKP感染以高毒力、高傳染性及多重耐藥為特征，可導致嚴重的醫(yī)院獲得性肺炎、血流感染、尿路感染、腹腔感染等，致死率達42.14%，特別是器官移植受者血流感染致死率更高達48.9%[1]。目前臨床上用于CRKP感染的抗菌藥物十分有限，給臨床治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。本文以1例肺移植術(shù)后CRKP肺炎的抗感染治療為例，探討CRKP抗感染治療方案的制定，包括藥物選擇、劑量計算、給藥方法的優(yōu)化等，以期為今后CRKP抗感染治療提供參考。

1 病例資料

患者，男，51歲，體質(zhì)量63 kg。于2019年3月26日因“間斷胸悶、氣短4年余，再發(fā)1 d，加重3 h”入院。患者4余年前無明顯誘因出現(xiàn)刺激性干咳伴胸悶、氣短、呼吸困難，被診斷為“塵肺3期”，給予吸氧、平喘、化痰、抗感染等對癥治療后，癥狀稍有緩解。此后胸悶、氣短癥狀反復出現(xiàn)，并漸進性加重。1 d前再次出現(xiàn)胸悶、氣短、呼吸困難加重，3 h前上述癥狀明顯加重，遂來我院就診。入院體檢：體溫36.5 ℃，脈搏80次·min-1，呼吸20次·min-1，血壓120/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。入院診斷：間質(zhì)性肺炎；呼吸衰竭；雙肺多發(fā)占位。患者否認高血壓、糖尿病、心臟病、腦血管病史，無食物、藥物過敏史。

2 主要診療經(jīng)過

患者入院后完善相關(guān)常規(guī)檢查，患者病史和癥狀體征有肺移植手術(shù)指征，排除手術(shù)禁忌后于2019年3月27日行“同種異體原位左單肺移植術(shù)”。術(shù)后常規(guī)給予他克莫司2.5 mg，q12h，po+麥考酚鈉腸溶片0.18 mg，q12h，po+甲潑尼龍30 mg，qd，靜脈滴注，免疫抑制維持治療，預防排斥反應。亞胺培南/西司他丁0.5 g，q6h，靜脈滴注，預防細菌感染；更昔洛韋0.3 g，qd，靜脈滴注，預防病毒感染；卡泊芬凈首劑70 mg，50 mg，qd，靜脈滴注，維持治療以及兩性霉素B脂質(zhì)體10 mg，bid霧化吸入，預防真菌感染。2019年3月28日，體溫(T)36.5 ℃，白細胞(WBC)7.7×109·L-1，中性粒細胞比例(NEUT%)92.4%，C反應蛋白(CRP)81.11 mg·L-1，降鈣素原(PCT)0.143 ng·mL-1。2019年3月29日，患者自訴有痰，但咯痰能力較差；纖支鏡檢查發(fā)現(xiàn)右肺大量黃色膿痰，易吸出，左肺稀薄白色痰液。第一次肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)示：耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌(CRKP)，對米諾環(huán)素、替加環(huán)素、多黏菌素B、復方磺胺甲唑敏感。臨床藥師建議加大亞胺培南/西司他丁的給藥劑量至1 g，q6h，延長其輸注時間至2 h以優(yōu)化給藥方案，提高抗耐藥菌療效，但建議未被采納；同時加用替加環(huán)素首劑200 mg，100 mg，q12h，靜脈滴注，抗細菌治療。2019年4月2日，患者咳出磚紅色黏痰，T 37.8 ℃，WBC 8.64×109·L-1，NEUT% 98.5%，CRP 125.9 mg·L-1，PCT 0.348 ng·mL-1，胸部CT示：左移植肺上葉舌段炎癥；右肺上葉及下葉團塊影，考慮炎性病變。第二次肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)仍然是CRKP。患者體溫升高，炎癥指標有上升趨勢，臨床藥師建議停用亞胺培南/西司他丁，加用多黏菌素B首劑150 mg，75 mg，q12h，靜脈滴注，維持治療。2019年4月5日，T 38.9 ℃，WBC 5.09×109·L-1，NEUT% 86.9%，CRP 73.7 mg·L-1，PCT 0.26 ng·mL-1。多黏菌素B使用3 d后，患者體溫仍較高，有可能患者免疫力低下，細菌已入血，形成菌血癥。替加環(huán)素組織分布廣，血藥濃度低，對于菌血癥治療效果差；多黏菌素存在明顯的異質(zhì)性耐藥問題，都有可能影響抗菌療效，遂申請外購頭孢他啶阿維巴坦抗細菌治療。停用多黏菌素B，加用頭孢他啶阿維巴坦2.5 g，q8h，靜脈滴注，抗細菌治療。2019年4月8日，患者體溫恢復正常，T 36.4 ℃，WBC 5.48×109·L-1，NEUT% 84.5%，CRP 15 mg·L-1，PCT 0.136 ng·mL-1。2019年4月8日至4月14日，患者未再發(fā)熱，痰量減少，炎癥指標逐漸降至正常范圍內(nèi)，14日肺泡灌洗液細菌培養(yǎng)陰性，于2019年4月15日停用頭孢他啶阿維巴坦和替加環(huán)素。

3 討論

3.1CRKP的耐藥機制與危險因素 CRKP通過多種途徑對碳青霉烯類抗菌藥物產(chǎn)生耐藥，主要有：①產(chǎn)生能水解碳青霉烯類藥物的碳青霉烯酶，該酶主要分為A、B、D三類。其中A類和D類碳青霉烯酶是絲氨酸酶，A類碳青霉烯酶又可分為KPC、GES、SME、IMI和NMC等類型，其中KPC型碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌產(chǎn)生耐藥的最重要的機制，可水解碳青霉烯類、頭孢菌素類和氨曲南等所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，也是我國CRKP流行的主要類型。D類碳青霉烯酶在肺炎克雷伯菌發(fā)現(xiàn)的主要是OXA-48型，其可水解青霉素等窄譜β-內(nèi)酰胺類抗生素，對頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素水解能力較弱，但合并其他耐藥機制時可表現(xiàn)出高水平的耐藥性。B類碳青霉烯酶又稱金屬酶，主要包括NDM、VIM和IMP型酶，可滅活除氨曲南外的所有β-內(nèi)酰胺類抗生素，在體外可被金屬螯合物如乙二胺四乙酸(EDTA)等抑制，但不被克拉維酸抑制。其中NDM主要在印度和巴基斯坦流行傳播，我國則較少見[2-3]。②外膜孔蛋白缺失或表達降低導致外膜通透性改變，抗菌藥物不能進入細菌發(fā)揮作用。如果合并產(chǎn)高水平的ESBLs或AmpC酶，可對碳青霉烯類抗生素耐藥。③主動外排機制也可能參與介導碳青霉烯類藥物耐藥，其中最主要的是AcrAB-TolC外排泵，將藥物從細菌內(nèi)部泵出，使抗菌藥物達不到有效治療濃度，不足以發(fā)揮抗菌作用。④靶位蛋白即青霉素結(jié)合蛋白改變，碳青霉烯類抗生素與之親和力下降或不與其結(jié)合，從而不能阻礙細菌細胞壁黏肽合成，破壞細胞壁而產(chǎn)生耐藥。

研究表明，CRKP感染的危險因素與住院時間長、入住ICU病房、先前住過院、器官移植受者、使用類固醇激素、靜脈導管、機械通氣、氣管切開、腸外營養(yǎng)、先前使用過抗生素如碳青霉烯類藥物的暴露以及氨基苷類、糖肽類、喹諾酮類和抗假單胞菌青霉素類藥物的使用有關(guān)，而碳青霉烯類抗菌藥物的暴露是CRKP醫(yī)院感染的獨立危險因素[4-5]。本例患者為單肺移植術(shù)后、術(shù)后使用糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑、術(shù)后有靜脈導管和胸腔引流管等、曾住院、曾使用過抗菌藥物、入住ICU病房等符合多種CRKP感染的危險因素。肺移植術(shù)后患者需要重視耐藥菌的感染，實現(xiàn)早期干預，及時有效的進行經(jīng)驗性抗感染治療。同時對于肺移植術(shù)后患者也要注意適時隔離、病房定期消毒、加強醫(yī)護人員手衛(wèi)生等措施，預防和控制感染。

3.2CRKP肺炎抗感染治療藥物選擇 CRKP抗感染治療可供選擇的抗菌藥物很少，目前用于治療耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌(carbapenem-resistantEnterobac-teriacae，CRE)感染的抗生素有碳青霉烯類、替加環(huán)素、多黏菌素、磷霉素、氨基苷類和頭孢他啶-阿維巴坦，一般采用2或3種藥物聯(lián)合治療，主要包括以替加環(huán)素為基礎(chǔ)和以多黏菌素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案等[6]。同時結(jié)合藥敏結(jié)果和抗菌藥物PK/PD參數(shù)優(yōu)化給藥方案，才能提高CRKP抗感染治療的成功率。

碳青霉烯類藥物的最小抑菌濃度(MIC)是治療CRE感染選擇的重要指標，當MIC≤8 mg·L-1時，碳青霉烯類藥物可考慮為聯(lián)合用藥；若MIC>8 mg·L-1時，則不建議選擇碳青霉烯類藥物[7]。但碳青霉烯類藥物若與多黏菌素聯(lián)用時則對CRE的MIC可提高到16～32 mg· L-1[8-9]。碳青霉烯類藥物為時間依賴性抗菌藥物，評價藥物療效的相關(guān)參數(shù)為%T>MIC，對于CRKP感染，可以通過增加給藥劑量，增加給藥次數(shù)，延長輸注時間以提高%T>MIC，達到優(yōu)化治療的目的。CRE感染宜選用推薦劑量較大的亞胺培南和美羅培南，其中亞胺培南的劑量可增至1 g，q6h，延長輸注時間至2 h；美羅培南的劑量可增至2 g，q8h，延長輸注時間至3～4 h。

替加環(huán)素是一種甘氨酰環(huán)素類抗生素，能夠克服臨床上外排泵和核糖體保護兩種主要的細菌耐藥機制，是臨床治療CRKP感染的重要選擇[10]。替加環(huán)素一般不宜單藥治療CRE感染，常與碳青霉烯類或多黏菌素等聯(lián)合用藥。一項系統(tǒng)評價也表明替加環(huán)素單藥治療對比其聯(lián)合用藥治療，會升高患者30 d病死率[11]。多項研究表明，為提高替加環(huán)素在肺內(nèi)的濃度，給予首劑負荷劑量為200 mg，維持劑量為100 mg，q12h大劑量給藥方案用于治療醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)或呼吸機相關(guān)性肺炎(VAP)時，能夠獲得較高的療效，同時未觀察到不良反應發(fā)生率隨劑量增加而上升[12-13]。故該患者替加環(huán)素的使用劑量為首劑200 mg，維持劑量100 mg，q12h作為聯(lián)合用藥之一。

多黏菌素主要有多黏菌素B和多黏菌素E，在我國上市的是多黏菌素B。用于治療CRKP感染時，多黏菌素B單藥治療難以達到臨床預期效果，且有可能增加耐藥壓力，常需聯(lián)合用藥。多項體內(nèi)外研究表明，多黏菌素B與碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素等抗菌藥物合用時，均有協(xié)同或相加作用，可增強對CRKP的抗菌效果，降低患者病死率[14-16]。多黏菌素B主要經(jīng)非腎臟途徑排泄，尿液回收率僅為4.04%，其給藥劑量應根據(jù)患者體質(zhì)量進行調(diào)整，而與腎功能無關(guān)[17]。《多黏菌素類合理應用國際共識指南》推薦使用多黏菌素B時，應根據(jù)總體質(zhì)量(total body weight，TBW)給予2.0～2.5 mg·kg-1(2萬～2.5萬U·kg-1)的負荷劑量，維持劑量每12小時給予1.25～1.5 mg· kg-1(1.25萬～1.5萬U· kg-1)，輸注時間>1 h[18]。該患者體質(zhì)量為63 kg，多粘菌素B首劑給予150 mg的負荷劑量后，維持劑量75 mg，q12h的抗感染治療。

頭孢他啶阿維巴坦(ceftazidime-avibactam，CAZ-AVI)是一種新型β-內(nèi)酰胺類抗生素-β內(nèi)酰胺類酶抑制劑合劑，阿維巴坦與傳統(tǒng)的克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦酶抑制劑比較，其與β-內(nèi)酰胺酶共價結(jié)合時發(fā)生可逆的酰化反應，自身結(jié)構(gòu)可重新環(huán)化恢復其活性，具有長效抑酶作用，可廣泛抑制超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)、頭孢菌素酶(AmpC酶)以及含KPC和OXA-48碳青霉烯酶的活性，但對含NDM-1金屬碳青霉烯酶無效[19]。阿維巴坦和頭孢他啶聯(lián)用，可顯著改善頭孢他啶對產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的多重耐藥肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等的敏感性，但對不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌具有耐藥性，對大多數(shù)革蘭陽性菌和厭氧菌活性較差。TUMBARELLO等[20]回顧性分析了CAZ-AVI治療CRKP菌血癥患者的30 d死亡率明顯低于非CAZ-AVI治療者(36.5%和55.7%，P=0.005)。KING等[21]一項多中心、回顧性研究60例接受CAZ-AVI治療的耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)患者，其住院死亡率為32%，微生物治愈率為53%，臨床治療成功率為65%，且CAZ-AVI單藥治療組和聯(lián)合用藥治療組之間住院死亡率無明顯差異。SHIELDS 等[22]研究37例接受CAZ-AVI治療的CRE患者，30 d存活率為76%，臨床治療成功率為59%，且CAZ-AVI單藥治療組和聯(lián)合用藥治療組無明顯差異，研究還表明對于臨床治療成功的CRE患者，23%患者存在感染復發(fā)的情況。雖有研究表明CAZ-AVI治療CRE時單藥治療與聯(lián)合用藥治療無明顯差異，但先前報道的研究樣本量偏小，同時考慮到CAZ-AVI治療CRE肺部感染的成功率較菌血癥感染低，以及抑制CAZ-AVI耐藥性的產(chǎn)生[23]，此患者采用了與替加環(huán)素的聯(lián)合用藥方案。治療后患者臨床癥狀好轉(zhuǎn)，病原學結(jié)果轉(zhuǎn)陰，且未復發(fā)。

本文介紹臨床藥師參與1例肺移植術(shù)后患者CRKP肺炎抗感染治療的過程，分析了用于治療CRKP感染常用藥物碳青霉烯類、替加環(huán)素、多黏菌素B以及新藥頭孢他啶阿維巴坦的特點，為今后臨床治療CRKP感染提供用藥參考。臨床藥師從藥物選擇、給藥劑量、治療方案的優(yōu)化等方面進行藥學服務，充分發(fā)揮自己的專業(yè)特長，結(jié)合患者的病情，幫助臨床醫(yī)生制定合適的抗感染方案，保障患者安全、合理、有效用藥，體現(xiàn)了臨床藥師的價值。