靶向治療杜氏肌營養不良癥新藥
——維托拉森(viltolarsen)

陳本川

(湖北省醫藥工業研究院有限公司，武漢 430061)

肌營養不良癥(muscular dystrophy，MD)是一組嚴重的，與X染色體相關的遺傳隱性肌肉變性疾病群。以進行性加重的肌無力和支配運動的肌肉變性為特征的肌營養不良癥，包括先天性肌營養不良癥(congenital muscular dystrophy，CMD)、貝氏肌營養不良癥(beckermuscular dystrophy，BMD)及杜氏肌營養不良癥(duchennemuscular dystrophy，DMD)等多種類型疾病。臨床癥狀因疾病類型不同，表現各異，但主要特征表現為緩慢進行性加重的對稱性肌無力和肌肉萎縮，可累及肢體和頭面部肌肉，少數可累及心肌。DMD是臨床最常見的類型，患者均為男性兒童。發病以雙下肢無力，行走時呈左右搖晃如鴨步態，走路挺胸凸腹，容易摔跤，蹲下起立困難；患兒從仰臥位起立時需先翻轉為俯臥，再以雙手支持足面和下肢緩慢地站立，呈Gowers 現象。90%患兒可見雙腓腸肌假性肥大，病情呈進行性逐漸加重，10 多歲可出現膝、踝關節拘攣變形，肢體功能喪失。據估計，人體約有25 000個不同的基因。基因被分成片段稱為外顯子和內含子。外顯子可編碼蛋白質的DNA片段，穿插其中的內含子屬于DNA的“垃圾”，不能編碼蛋白質，在蛋白質生產過程中被切斷和丟棄，只留下外顯子。全部79個外顯子連接在一起，約75%MD患者存在一個或多個外顯子大片段缺失或重復，剩余約25%為包括點突變的微小突變或小插入缺失、復雜的微小重排等，從而引起疾病的發生。CMD是膠原Ⅵ蛋白COLⅥα2基因14號外顯子缺失，產生切斷的膠原Ⅵα2鏈；CMD由母系POMT1致病基因突變，缺失第19和第20外顯子，從新生兒開始發病，表現為脊柱后突，肌張力下降，伴發髖關節脫位，近端關節攣縮，斜頸，遠端關節松弛，彈性過度增高。BMD的外顯子15，50和51發生剪接突變，產生讀碼框位移；杜氏肌營養不良癥DMD基因突變的缺失，主要分布于兩個熱點區域，5’端缺失熱區位于2～20號外顯子區，約占30%；中央缺失熱區，位于43，44.51號外顯子，約占70%。DMD外顯子突變約68%是“閱讀框”外缺失，破壞翻譯閱讀框，防止功能性抗肌萎縮蛋白的合成。DMD基因位于X染色體短臂Xp21處。DMD基因會制造一種重要的抗肌萎縮蛋白(dystrophin)，使患者的細胞內完全缺少抗肌萎縮蛋白，肌纖維膜變得無力脆弱。全球范圍內，每出生3 500～5 000例男嬰，必有1例攜帶此隱性疾病，患病率為男嬰每10萬例有3例，其中2例的母親是致病基因攜帶者，另1例由新發基因突變所致。患兒通常在3～4歲開始出現步態異常，10～12歲起逐漸喪失行走能力，經年累月伸展后，導致肌肉逐漸退化消失，包括呼吸肌肉，許多患者至疾病末期時，常因呼吸功能減退，產生肺部并發癥或呼吸衰竭而導致死亡。DMD患者的護理和疾病管理策略已足夠延長，影響患者的預期壽命，但無法治愈，急須額外的治療。近期，針對DMD病因的治療已取得相當大的進展，針對缺乏營養不良蛋白，通過恢復其功能或增加抗肌萎縮蛋白的表達。有一種遺傳方法是外顯子跳躍，使用反義寡核苷酸躍過阻止合成的突變基因，并恢復閱讀框，產生一種縮短抗肌萎縮蛋白所包含重要功能。靶向治療DMD新藥viltolarsen暫譯名為維托拉森，亦譯為維爾托拉森、維托拉爾森、維特塞普索等。代號NS-065、NCNP-01和WHO 10771。英文化學名為all-P-ambo-[2’，3′-Azanediyl-P，2′，3′-trideoxy-P-(dimethylamino)-2’，3′-seco-，中文化學名為全部-P-雙側-[2’，3′-氮雜亞烷基-P，2′，3′-三脫氧基-P-(二甲氨基)-2’，3′-連續編碼(2′-N→ 5′)-取代胞嘧啶核苷(C)-C-胸腺嘧啶脫氧核苷(T)-C-C-鳥嘌呤核苷(G)-G-T-T-C-T-G-腺嘌呤核苷(A)-A-G-G-T-G-T-T-C。維托拉森(viltolarsen)是一種磷酸二酰胺嗎啉反義寡核苷酸，截取53號外顯子第36位至56位21個堿基，以取代嗎啉頂替RNA或DN系列相應的堿基形成的。由日本新藥株式會社和日本國立精神神經醫療研究中心(NCNP)聯合研制，2013年2月日本新藥株式會社和NCNP重新簽署協議，將致力于臨床開發，用于治療DMD。2018年10月在世界肌肉病學大會上，日本新藥株式會社公布Ⅱ期臨床試驗結果，顯示與自然病史控制組的男童患者相比，接受維托拉森靜脈輸注治療的患者在10米行走、6分鐘行走、從坐姿起立等一系列指標上有改善。顯示維托拉森靜脈注射液能夠提高DMD患兒體內抗肌萎縮蛋白水平，增強肌肉力量。此外，試驗中無出現因劑量增加而發生不良反應，表明新藥的安全性較好。Ⅱ期臨床試驗的結果公布后，美國FDA和日本醫藥品醫療器械綜合機構(PMDA)同時給予維托拉森靜脈滴注液優先審評資格，FDA還授予快速通道、孤兒藥和罕見病資格認定。2019年6月29日，在奧蘭多舉行的后多形性肌營養不良癥(post-polymorphic dystrophy，PPMD)年會上，日本新藥研發部主管表示，維托拉森靜脈注射液將進入Ⅲ期臨床試驗研究。2019年9月日本新藥株式會社向日本PMDA提交維托拉森靜脈滴注液新藥上市申請(NDA)，2020年3月25日獲得加速批準上市，商品名為ビルテプソ?。2020年2月7日，日本新藥株式會社在美國的全資子公司NS 藥業公司向美國FDA遞交反義寡核苷酸維托拉森靜脈注射液NDA，FDA接受該公司的申請，并認可優先審查的待遇，2020年8月12日加速批準上市，商品名為Viltepso?。這是美國FDA繼2019年12月12日批準美國Sarepta生物制藥公司的戈洛地生(golodirsen)上市之后第2款用于治療DMD的反義寡核苷酸療法，通過屏蔽(跳躍)抗肌萎縮蛋白基因中的第53號外顯子，促進功能性抗肌萎縮蛋白的產生[1-6]

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對維托拉森進行致癌性研究。體外細菌逆向突變Ames試驗，中國倉鼠肺細胞染色體畸變試驗和體內小鼠微核試驗均為陰性[1，5-6]。

1.2對生殖能力的影響 雄小鼠在與未經治療的雌小鼠交配前和交配期間，每周分別靜脈注射維托拉森0，60，240或1 000 mg·kg-1，對小鼠的生育能力無不利影響。最大劑量80 mg·kg-1·周-1，其血漿接觸量，按血漿濃度-時間曲線下面積(AUC)推算，約為人用最高推薦劑量的18倍[1，5-6]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 DMD是一種X連鎖隱性等位基因疾病，導致功能性肌營養不良蛋白的缺失，包含一個N端肌動蛋白結合域、C端β-肌營養不良聚糖結合域和24個光譜樣蛋白的內部重復序列的大蛋白。抗肌萎縮蛋白對于正常的肌肉功能至關重要；抗肌萎縮蛋白的缺乏會導致肌膜損傷，肌酐激酶的外部滲漏，鈣內流以及隨著時間的推移逐漸用纖維和脂肪組織替代正常的肌肉組織。DMD從喪失活動功能發展到通氣功能不全和心肌病，死亡通常發生在生命的第2個或第3個十年。人類的DMD基因包含79個外顯子，分布在X染色體上約240萬個核苷酸上。DMD與多種潛在突變相關，包括外顯子重復或缺失以及點突變，這些突變通過直接產生內含子，導致無意義翻譯。框架終止密碼子，框架內也終止密碼子的移碼產生，或內含假性外顯子的異常，包含框架內終止密碼子的伴隨產生。在任何情況下，MD都無法產生功能性的抗肌萎縮蛋白。BMD是一種與框內突變相關的疾病，其結果是產生一種截斷但有部分功能的抗肌萎縮蛋白。因此，與DMD患者相比，BMD患者的癥狀較輕，疾病進展較緩慢，預期壽命較長。維托拉森是一種磷酸二酰胺類反義嗎啉寡核苷酸，其作用是結合DMD前信息核糖核酸(mRNA)第53外顯子的一個特定區域，并在翻譯前阻止其包含在成熟的mRNA中。對于具有特定突變的患者，包括那些外顯子45-52、47-52、48-52、49-52、50-52或僅外顯子52缺失的患者，將導致預期閱讀框架的恢復和DMD樣抗肌萎縮蛋白的產生。盡管先前形成的纖維化或脂肪性肌肉組織不能得到改善，但該療法目的通過產生部分功能性抗肌萎縮蛋白和減輕肌肉組織壞死的致病機制來延緩疾病的進一步發展。維托拉森靜脈注射液的作用在于利用前信息核糖核酸mRNA53號外顯子與抗肌萎縮蛋白結合，排除其他外顯子在mRNA結合過程被干擾，只允許基因突變的患者避開53號外顯子，產生一種內部截斷的抗肌萎縮蛋白[1-6]。

2.2藥效學 每周一次靜脈注射維托拉森80 mg·kg-1治療后(n=8)經逆轉錄聚合酶鏈反應(RT-PCR)檢測，發現所有患者均產生截短的肌營養不良蛋白的mRNA，DNA序列分析顯示外顯子53跳越。在臨床研究的試驗中，患者接受每周一次靜脈注射維托拉森80 mg·kg-1治療，持續治療20～24周，經有效的蛋白印跡法(Western blotting)進行了量化，均值為5.3%，中位數為3.8%，范圍(0.7%～13.9%)，肌球蛋白重鏈歸一化處理后，可達到正常水平的13.9%，P值為0.01。在每周給藥后，能產生相對穩定的抗肌萎縮蛋白的生理效應，有助于有效的治療效果。維托拉森可能引起腎毒性，應監測患者的腎功能。由于DMD患者血清肌酐的改變，肌酐不能作為腎功能的標志物[1，5-6]。

2.3藥動學 DMD患者靜脈注射維托拉森的劑量在1.25～80 mg·kg-1·周-1的范圍內(分別為推薦劑量的1.6%及等量的推薦劑量)，維托拉森的接觸量(AUC)與劑量呈正相關。每周給藥，積累量最小。Cmax和AUC在受試者之間的變異系數(coefficient of variation，CV)分別為16%～27%。維托拉森靜脈輸注時間>60 min，假設生物利用度為100%，達到藥物濃度峰值Cmax的中位時間(tmax)約為注射結束后1.0 h[1，5-6]。

2.3.1分布 靜脈注射維托拉森80 mg·kg-1在穩態時，分布容積的均值與CV為300 mL·kg-1(14%)，與血漿蛋白結合率為39%～40%，且與血漿藥物濃度無關[1，5-6]。

2.3.2代謝 體外代謝數據表明，維托拉森的代謝穩定。血漿和尿液中均未檢測到代謝物[1，5-6]。

2.3.3消除 維托拉森主要以原形藥從尿液中排出。消除半衰期(t1/2)與CV為2.5 h(8.0%)，血漿清除率與CV為217 mL·h·kg-1(22%)[1，5-6]。

2.3.4特殊人群的藥動學 尚未在腎或肝損傷患者中進行輸注維托拉森靜脈注射液的研究，但其代謝是穩定的。肝臟代謝不利于維托拉森的清除。此外，維托拉森主要在腎內被清除，從尿液排泄，腎損傷患者預計會使維托拉森的接觸量增加。因骨骼肌重量減少對DMD患者肌酐測量的影響，根據血清肌酐估算腎小球濾過率，對于患有腎損傷的DMD患者不建議進行特定的劑量調整。在體外，維托拉森不抑制CYP3A4/5、CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、UGT1A1或UGT2B7。維托拉森也不誘導CYP1A2、CYP2B6或CYP3A4。維托拉森不被CYP酶代謝，也不是轉運蛋白BCRP、BSEP、MDR1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2、MATE1或MATE2-K的底物。維托拉森不抑制試驗轉運體OATP1B1、OATP3B、OAT3、BCRP、MDR1、BSEP、OAT1、OCT1、OCT2、MATE1和MATE2-K。根據體外數據，維托拉森與人體內主要CYP酶和藥物轉運體相互作用的可能性很低[1，5-6]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 研發公司計劃維托拉森靜脈注射液治療DMD 5項臨床試驗研究，其中一項治療嬰幼兒的DMD缺乏數據，其余4項，納入116例受試者，包括Ⅰ期臨床試驗1項，10例、Ⅱ期臨床試驗2項32例，Ⅲ期臨床試驗1項，74例，在日本和美國加速批準上市之際，Ⅲ期臨床試驗尚在進行中，預計2024年可全部完成臨床試驗研究。研發公司已在刊物上發表Ⅱ期臨床試驗詳細數據[1-3，5-7]。

3.1.1臨床實驗入選標準 ①男性患者≥4歲，且<10歲；②確認抗肌萎縮蛋白基因中的DMD突變，可跳越外顯子53號以恢復抗肌萎縮蛋白mRNA閱讀框；③無需輔助設備能獨立行走；④能完成站立時間，跑步或行走時間和有爬升時間的能力；⑤服糖皮質激素穩定劑量至少3個月[1-3，5-7]。

3.1.2臨床實驗排除標準 ①服首次研究藥物前4周內的發作急性疾病；②有癥狀性心肌病的證據。若經檢查無癥狀的心臟異常可入選試驗；③對藥物嚴重過敏或超敏反應；④研究者認為，受試者有嚴重的行為或認知問題使其無法參與試驗研究；⑤研究者認為，先前或正在進行的醫療狀況、病史、身體檢查結果或實驗室檢測異常，可能會影響安全性，因此不太可能正確完成治療和隨訪或損害研究結果的評估；⑥患者目前或在開始研究治療前3個月內正在服用任何其他研究藥物；⑦患者在預期首次服用研究藥物前3個月內進行過手術，或者計劃在研究期間的任何時間進行手術；⑧患者先前曾參加過本研究或在施用維托拉森靜脈注射液期間進行任何其他藥物治療研究[1-3，5-7]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 ①按常見不良反應事件評價標準第4版(common adverse events evaluation criteria，CTCAE)v4.0，評估的不良事件發生率。時限為治療階段的24周；②通過蛋白印跡法測定的肌肉中的抗肌萎縮蛋白。時限為治療20～24周；③測定血漿中藥物濃度。時限為治療20～24周[1-3，5-7]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①通過實時聚合酶鏈反應(RT-PCR)進行mRNA分析，確定抗肌萎縮蛋白信使核糖核酸(mRNA)在肌肉中的誘導作用。時限為治療20～24周；②通過質譜和免疫熒光染色法對肌肉中抗肌萎縮蛋白的誘導作用進行蛋白質分析。時限為治療20～24周；③通過定量肌肉測試(quantitative muscle test，QMT)，測量肌肉強度。時限為治療20～24周；④六分鐘步行測試(6-minute walk test，6MWT)中行進距離的變化。時限為基線至治療20～24周；⑤爬4樓樓梯的時間變化(time change of climbing 4 stairs，TTCLIMB)。時限為基線至治療20～24周；⑥更改“跑步/散步10米的時間(change in time to run/walk 10 meters，TTRW)”。時限為基線至治療20～24周；⑦站立時間變化(change in time to stand，TTSTAND)時限為基線至治療20～24周；⑧北星動態評估(north star ambulatory assessment，NSAA)結果。時限為基線至治療20～24周[1-3，5-7]。

3.2臨床試驗 編號NCT02740972是一項多中心、二階段、隨機、安慰藥對照，尋找維托拉森靜脈注射液適宜劑量的II期臨床試驗研究。招募16例4～10歲患有DMD活躍的男童患者，隨機分為兩個劑量水平的對列，每周一次，持續輸注24周。前4周為第一階段，以雙盲的方式進行。按3：1，每周一次，分別靜脈輸注維托拉森靜脈注射液40 mg·kg-1、80 mg·kg-1或安慰藥。第5～24周為第2階段，為期20周的積極治療期。每周一次，仍按3：1，分別靜脈輸注維托拉森靜脈注射液40 mg·kg-1、80 mg·kg-1或安慰藥。開始輸注維托拉森靜脈注射液80 mg·kg-1之前，必須完成第一階段輸注40 mg·kg-1劑量的安全性數據的分析[5-7]。

3.2.1患者疾病基線特征 可評價的病例數，隊列①：維托拉森注射液，4周雙盲安慰劑對照期：安慰藥組(n=5)、小劑量組(40 mg·kg-1)(n=6)和大劑量組(80 mg·kg-1)(n=5)；隊列②：維托拉森注射液，20周開放標簽治療期：小劑量組(n=8)、大劑量組(n=8)和總病例數(n=16)；對列③：國際合作組織神經肌肉研究小組(cooperative international neuromuscular research group，CINRG)，杜氏肌營養不良癥自然病史研究組(duchenne natural history study，DNHS)外顯子53易控制的對照病例(n=9)和對照病例總數(n=65)。各項指標的均值與標準差(standard deviation，SD)，依次順序列舉如下：年齡，對列①分別為7.4(±2.1)歲、7.4(±1.8)歲和7.3(±2.1)歲；對列②為7.5(±1.8)歲、7.2(±2.0)歲和7.4(±1.8)歲；對列③為6.3(±1.1)歲和7.1(±1.4)歲。體質量：對列①為23.2(±2.0)kg、23.5(±5.5)kg和22.2(±8.0)kg；對列②為23.7(±4.7)kg、22.3(±6.2)kg和23.0(±5.3)kg；對列③為21.6(±4.0)kg和24.0(±6.0)kg。身高，對列①為114.0(±6.4)cm、115.4(±7.3)cm和110.3(±11.3)cm；對列②為114.6(±6.5)cm、112.2(±10.0)cm和113.4(±8.2)cm；對列③為111.3(±7.6)cm和116.2(±10.0)cm。體質量指數(body mass index，BMI)單位為kg·(m2)-1，對列①為17.9(±1.4)、17.4(±2.5)和17.7(±2.6)；對列②為17.9(±2.3)、17.4(±2.0)和17.7(±2.1)；對列③為17.3(±2.0)和17.5(±2.3)。定時功能測試：跑步/快速行走10 m的時間(TTRW)，單位m·s-1，對列 ②為1.67(±0.39)、1.88(±0.36)和1.77(±0.37)；對列③為1.92(±0.46)和1.91(±0.47)。慢跑/散步10 m的時間，單位m·s-1：對列①為6.30(±1.59)、5.55(±1.34)和5.93(±1.47)；對列②為5.45(±1.17)和5.61(±1.67)。從仰臥快速站立的時間：對列②為0.26(±0.06)s、0.25(±0.09)s和0.25(±0.07)s；0.23(±0.07)s和0.22(±0.09)s。從仰臥站立的時間，對列②為4.17(±1.15)s、4.76(±2.58)s和4.44(±1.96)s；對列①為4.61(±1.42)s和5.55(±3.04)s。六分鐘步行測試的距離：對列①為391.4(±33.3)m、353.4(±106.3)m和372.4(±78.6)m；對列②為428.4(±63.5)m和408.0(±167.2)m。快速爬4樓樓梯的時間，單位：單位m·s-1：對列①為0.27(±0.08)、0.32(±0.08)和0.30(±0.08)；對列②為0.30(±0.08)和0.28(±0.11)；爬4樓樓梯的時間，單位：m·s-1：對列①為3.90(0.93)、3.33(0.94)和3.61(0.95)；對列②為4.05(1.52)和4.30(1.87)；北星動態評估(NSAA)：對列①為24.8(±5.9)、23.8(±5.1)和24.3(±5.4)；對列②外顯子53易控制的對照病例(n=4)和對照病例總數(n=22)。分別為28.0(±6.7)和25.7(±5.4)[5-7]。

3.2.2臨床療效評價 在第25周時抗肌萎縮蛋白水平的變化，以健康受試者的抗肌萎縮蛋白水平的百分比，即正常百分比，作為衡量基線變化的評估療效。從基線和經維托拉森靜脈注射液治療24周后收集患者左或右肱二頭肌的肌肉活檢，主要終點是通過標準化的肌球蛋白重鏈的蛋白質水平進行比較分析；次要終點是通過質譜標準化的蛋白印跡分析，比較抗肌萎縮蛋白的水平。患者每周一次，接受維托拉森靜脈注射液80 mg·kg-1治療，抗肌萎縮蛋白水平均值在第25周從正常的0.6%(±0.8%)增加到正常水平的5.9%(±4.5%)，經蛋白印跡驗證評估標準化肌球蛋白重鏈的抗肌萎縮蛋白，正常水平的均值變化為5.3%(±4.5)，P=0.01；與基線檢測比較，中位數變化為3.8%。所有患者的抗肌萎縮蛋白水平均高于基線。通過標準品為絲氨酸C的質譜評估，到第25周，抗肌萎縮蛋白的水平均值，從基線時的0.6%(±0.2%)增加到正常水平的4.2%(±3.7)，抗肌萎縮蛋白的均值變化為正常水平的3.7%(±3.8)，未經多次比較調整，P=0.03；與基線檢測比較，中位數變化為1.9%[5-7]。

3.2.3典型病例 8例患者經4周雙盲對照試驗，其后接受20周維托拉森靜脈注射液80 mg·kg-1治療，于第25周用肌球蛋白重鏈標化的蛋白印跡法檢測相當于正常抗肌萎縮蛋白水平的比例：按病例號、基線水平、第25周的水平，與基線比較的變化值，順序列舉：患者1，0.46%，1.14%和0.69%；患者2，0.40%，3.97%和3.57%；患者3，0.46%，2.97%和2.51%；患者4，0.09%，10.40%和10.31%；患者5，0.51%，14.42%和13.91%；患者6，2.61%，7.40%和4.79%；患者7，0.43%，3.06%和2.63%；患者8，0.09%，4.07%和3.98%[5-7]。

3.2.4臨床試驗的局限性 此項臨床試驗研究的主要局限性是樣本量太小，然而，考慮到DMD的罕見性和患者的小群體性，但試驗描述了DMD患者可被第53號外顯子跳躍過，提供維托拉森靜脈注射液的支持性數據。盡管樣本量小，試驗設計和樣本量具有可比性，參與臨床試驗的患者進行其他臨床試驗同樣的肌肉功能評估，和外部對照組的比較。肌肉功能改善，在研究過程中顯示出一些的可變性，某些結果表明有所改善，而其他結果表現出穩定。在這個年齡段的疾病發展過程中，可能受到對功能評估變更的敏感性水平的影響[5-7]。

3.2.5臨床試驗的結論 試驗結果支持維托拉森靜脈注射液用于治療DMD患者的53號外顯子可能在編碼中被跳過，耐受性和有效性，適合外顯子53號跳越，可能提供DMD患者增加新的治療選擇[5-7]。

4 不良反應概況

研發單位只公開發表一項Ⅱ期臨床試驗結果，試驗所發生的不良事件只能單獨介紹[5-7]。

4.1臨床試驗 編號NCT02740972是一項Ⅱ期臨床多中心、分2個階段、兩種劑量，隨機進行安慰藥對照臨床試驗，尋找維托拉森靜脈注射液適宜劑量的研究。招募16例4～10歲患有DMD活躍的男童患者，每周一次，持續輸注24周。可評價的不良事件的病例數：隊列①，4周雙盲安慰藥對照期：安慰藥組(n=5)、小劑量組(n=6)和大劑量組(n=5)；隊列②20周開標治療期：小劑量組(n=8)、大劑量組(n=8)和總病例數(n=16)。臨床試驗發生的不良事件依次順序列舉如下：任何不良事件，隊列①分別為5例(100%)、6例(100%)和6例(120%)；隊列②為13例(162.5%)、28例(350%)和 61例(381.3%)。治療誘發的不良事件，隊列①為5例(100%)、6例(100%)和6例(120%)；隊列②為13例(162.5%)、28例(350%)和58例(362.5%)。治療誘發的如何不良事件，隊列①為3例(60.0%)、4例(66.7%)和4例(80.0%)；隊列②為5例(62.5 %)、7例(87.5 %)和15例(93.8%)。隊列①和隊列②的個劑量組均無患者發生CTCAE≥3級的不良事件。患者治療發生>1例不良事件;感染，隊列①為1例(20.0%)、0%和1例(20.0%)；隊列②為1例(12.5%)、5例(62.5%)和6例(37.5%)。鼻咽炎，隊列①為1例(20.0%)、0%和1例(20.0%)；隊列②為0%、4例(50.0%)和4例(25.0%)。呼吸、胸和縱隔不適，隊列①為0%、1例(16.7%)和2例(40.0%)；隊列②為2例(25.0%)、2例(25.0%)和7例(43.8%)。咳嗽，隊列①為0%、0%和1例(20.0%)；隊列②為2例(25.0%)、2例(25.0%)和5例(31.3%)。鼻塞，隊列①為0%、1例(16.7%)和0%；隊列②為1例(12.5%)、0%和2例(12.5%)。受傷、中毒和并發癥，隊列①為0%、0%和1例(20.0%)；隊列②為2例(25.0%)、1例(12.5%)和4例(25.0%)。挫傷，隊列①為0%、0%和1例(20.0%)；0%、1例(12.5%)、2例(12.5%)。肌肉骨骼和結締組織疾病，隊列①為1例(20.0%)、0%和1例(20.0%)；隊列②為2例(25.0%)、1例(12.5%)和4例(25.0%)。關節痛，隊列①為1例(20.0%)、0%和1例(20.0%)；隊列②為0%、0%和2例(12.5%)。胃腸道功能紊亂，隊列①為0%、0%和0%；隊列②為1例(12.5%)、2例(25.0%)和3例(18.8%)。腹瀉，隊列①為0%、0%和0%；隊列②為1例(12.5%)、1例(12.5%)和2例(12.5%)。嘔吐，隊列①為0%、0%和0%；隊列②為0%、2例(25.0%)和2例(12.5%)[5-7]。

5 適應證

維托拉森靜脈注射液是一種反義寡核苷酸，適用于治療DMD患者，該患者的DMD基因已確認發生突變，可導致第53號外顯子跳躍。這一適應證是在加速批準的基礎上批準上市的，維托拉森靜脈注射液治療的患者中，觀察到的骨骼抗肌萎縮蛋白生成增加。對該適應證的持續批準可能取決于驗證性試驗中臨床益處的驗證和描述[1，5-6]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規格 維托拉森注射液是一種透明無色的溶液，可供靜脈輸注用，在單劑量小瓶中，裝有5 mL溶液含有維托拉森250 mg，相當于每毫升溶液含維托拉森50 mg[1，5-6]。

6.2推薦劑量與用法 維托拉森靜脈輸注液的推薦劑量為80 mg·kg-1，每周一次，靜脈滴注，歷時60 min。

若錯過一劑維托拉森注射液，應在計劃給藥時間后盡快給藥[1，5-6]。

6.2.1安全性的監控評估 開始輸注維托拉森注射液前，應測量血清胱抑素C(serum cystatin C)，用尿液試紙測潛血和尿蛋白與肌酐的比值。在啟動輸注維托拉森注射液前應考慮測量腎小球濾過率。建議在治療期間監測腎臟毒性[1，5-6]。

6.2.2注射液的準備 給藥前應目視檢查腸外給藥的藥品是否有顆粒物和變色。應使用無菌技術配制備維托拉森注射液的劑量。①根據患者體質量及80 mg·kg-1的推薦劑量，計算維托拉森注射液的總劑量。確定所需的維托拉森注射液的體積及小瓶的數量，以提供完整的注射劑量。②讓小瓶加熱到室溫。輕輕翻轉2或3次，不要搖晃，混勻每個小瓶的內容物。③目視檢查每一瓶維托拉森注射液。維托拉森注射液是清澈無色的溶液。若小瓶中的溶液變色或有顆粒物，請勿使用。④從適當數量的小瓶中抽取計算量的維托拉森溶液。若所需的維托拉森溶液體積<100 mL，可從100 mL輸液袋中抽出一定量的0.9%的氯化鈉注射液，注入維托拉森輸液袋中，使總體積恰好是100 mL。如果所需維托拉森溶液體積≥100 mL，則無需稀釋，直接將所需量的維托拉森注射液放入空的輸液袋中。⑤目視檢查輸液袋中是否有微粒。輕輕翻轉輸液袋，不要搖晃，確保產品均勻分布。⑥維托拉森靜脈注射液不含防腐藥。準備維托拉森輸注后應在5 h內完成，并盡快開始輸液，包括1 h的輸注時間，準備輸液應在6 h內完成。稀釋后的溶液可在20 ℃～26 ℃(68 ℉～79 ℉)使用。如果無法立即使用，該溶液可在2 ℃～8 ℃(36 ℉～46 ℉)最多保存24 h。但不要凍結。⑦維托拉森靜脈注射液采用單劑量藥瓶供應。丟棄未使用完的維托拉森靜脈注射液[1，5-6]。

6.2.3輸液過程的注意事項 維托拉森輸注液只能通過使用外周或中心靜脈導管在靜脈內輸注給藥。輸液后，可用0.9%氯化鈉注射液沖洗靜脈導管。維托拉森輸注液不需要過濾，在60 min內注入維托拉森輸注液。不能將其他藥物與維托拉森輸注液混合或同時通過同一靜脈導管注入其他藥物，維托拉森輸注液只能與0.9%氯化鈉注射液混合[1，5-6]。

7 用藥注意事項與警示

7.1腎臟毒性 動物在輸注維托拉森注射液觀察到腎臟毒性。盡管在維托拉森靜脈注射液的臨床試驗研究中未觀察到腎臟毒性，但維托拉森靜脈注射液的臨床經驗有限。凡輸注某些反義寡核苷酸后，均觀察到腎臟毒性，包括可能致命的腎小球腎炎。輸注維托拉森靜脈注射液的患者應監測腎臟功能。因骨骼肌質量的降低對肌酐測量的影響，血清肌酐可能不是DMD患者腎臟功能的可靠指標。開始輸注維托拉森靜脈注射液前，應測量血清胱抑素C，用尿液試紙測潛血和尿蛋白與肌酐的比值。開始靜脈滴注維托拉森射液前前，應考慮使用外源性過濾標記物測量腎小球濾過率。在治療期間，每月監測尿液試紙，每3個月監測血清半胱氨酸蛋白酶抑制藥C和尿蛋白與肌酐的比率。若