腸道微生物群與慢性病毒性肝炎的關系

肖岑昕，黃恒青

（1.福建中醫藥大學第二臨床醫學院，福建 福州 350122；2.福建中醫藥大學附屬第二人民醫院脾胃病科，福建 福州 350003）

腸道微生物群（intestinal microbiota）在肝臟疾病的發生發展中起著重要作用，包括非酒精性脂肪性肝病、酒精性肝病、肝硬化和肝細胞癌等疾病。現有研究對于嗜肝病毒和人類微生物群間的相互作用及其在發病機制中的動態變化關注較少。腸-肝軸的提出使腸道和肝臟之間在解剖和功能上有了密切聯系。乙型、丙型肝炎病毒感染未及時治療會對肝臟造成持續存在慢性炎癥反應，導致肝臟產生實質性病理改變，是肝硬化及原發性肝細胞癌發生的重要病因[1]。因此，明確腸道微生物群與嗜肝病毒，尤其是乙型、丙型病毒感染所導致的慢性肝病的發生發展具有重要意義。本文就腸道微生物群在慢性乙型、丙型肝炎的研究進展作一概述，旨在為此類疾病的防治提供新思路。

1 腸道菌群

腸道微生物群是由1000～1500 種細菌組成，與人體細胞的比例約為10∶1，其中包含約3×106個基因，是人類基因組長度的150 倍[2]。生理狀態下群落間依靠共生制約關系，在一定的構成比例下維持平衡；病理狀態下群落因組成或多樣性改變、腸道屏障受損等因素出現失衡狀態，微生態系統發生紊亂；而腸道微生物群在調節免疫系統[3]、維持腸道健康[4]和調控代謝平衡[5]等方面均起到積極作用。

2 腸-肝軸理論

腸-肝軸是胃腸道和肝臟之間相互作用的結果，以門靜脈為主導的靜脈循環系統起到橋梁作用[6]。當腸道黏膜屏障受損，通透性增加，肝臟則自動暴露于眾多有毒因素及細菌，通過腸-肝軸進入肝臟[7]。生理狀態下依靠腸道微生物群之間的穩態、肝臟的正常生理功能及腸道黏膜屏障的保護，三者共同維持腸-肝軸的平衡，在接納有益物質的同時也阻擋了有害物質的侵襲，但是若一方受到損害，外來微生物群的侵襲破壞肝臟的生理功能，肝臟的病理變化也將影響腸道環境和微生物群，這種破壞勢必造成惡性循環。由于腸-肝軸直接影響肝臟疾病的發病機制，因此又是當前臨床研究的焦點。

3 腸道微生物群與慢性病毒性肝病

3.1 慢性乙型肝炎 乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）攜帶者發展為肝硬化、肝癌的概率較常人增高。全球因感染HBV 所致肝硬化或肝癌發生而死亡的患者，分別占52%和38%[8]。Chou HH 等[9]發現具備成熟腸道微生物群的成年小鼠在感染HBV6 周后能自動清除，而缺乏腸道微生物群的年輕小鼠則仍保持HBV 陽性，表明腸道微生物群對HBV 起著關鍵的免疫學作用，提示腸道微生物群在抗HBV 免疫中的重要性。

HBV 感染與腸道微生物群的紊亂相關，同時在不同的進展階段，腸道微生物群的表現存在差異。Yun Y 等[10]發現在HBsAg+患者中，ALT 正常組的丁酸鹽產生菌高于HBsAg-組，而丁酸鹽是一種具有抗癌、抗炎作用的重要物質[11]，隨著HBV 感染的進展丁酸鹽產生菌進行性下降；在ALT 正常組與高ALT組比較發現，高ALT 的厚壁菌門巨球型菌屬數量增多；ALT 正常/高水平人群和無肝硬化的HBV 攜帶者進行比較時，其雙歧桿菌/腸桿菌（B/E）比值無差異。然而在乙肝肝硬化患者中，其B/E 比值顯著降低，說明B/E 的差異僅在肝硬化時受到干擾。研究表明[12]，在CHB 進展過程中有潛在致病菌增加和有益菌丟失的趨勢。Wei X 等[13]發現乙肝肝硬化患者的糞便微生物群中，擬桿菌門由正常糞便微生物群的53%降至4%，而變形菌門由4%增加至43%，進一步對糞便微生物群進行主成分分析（PCA）顯示，在第一和第二主成分中，大腸埃希氏菌、致病韋洛氏菌、細小韋洛氏菌的含量較正常樣品明顯增多，類桿菌屬的種類較正常樣品明顯減少。另有研究顯示[14]，益生菌具有抗HBV 和HCV 感染的抗病毒活性，其抗氧化、抗增殖、抗血管生成和抗轉移等多種機理在預防原發性肝細胞癌的發生上有一定抑制作用。

口腔微生物群可能也與CHB 有密切的聯系。Ling Z 等[15]對CHB 患者齦上菌斑樣本分析發現，其口腔微生物群多樣性較健康組降低，且與腸道微生物群變化相似。而在Zhao Y 等[16]研究中，與健康對照組相比，CHB 患者的舌苔菌群豐富性和多樣性無顯著差異，考慮可能是采集樣本不同所致，另外在黃苔患者上出現類桿菌減少，變形桿菌增加。目前關于CHB 患者口腔微生物群的研究較少，口腔菌群的改變是否直接反映了腸道微生物群的狀態需要更深入的研究予以明確，通過調節口腔微生物群落的組成是否直接或間接影響CHB 患者的腸道微生物群也需不斷完善。

3.2 慢性丙型肝炎 2015 年全球丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染人數約有7100 萬，其所引起的肝硬化或原發性肝細胞癌的致死數達39.9 萬人次[17]，盡管慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）的高流行率嚴重影響了人類的生存質量，但是對該病的腸道微生物群的分析知之甚少。

Sehgal R 等[18]指出在多數CHC 患者中，類桿菌增加，而厚壁菌門減少。Aly AM 等[19]分析了6例4期CHC 患者和8例健康人的糞便樣本，在門水平上，CHC 患者的類桿菌門豐富度較高，而健康人群中厚壁菌門、變形菌門和放線桿菌的豐度更高；普雷沃氏菌、糞桿菌（CHC 組較高）與瘤胃球菌、梭狀芽孢桿菌（健康組較高）豐度在屬水平上存在差異；而雙歧桿菌僅在健康個體中觀察到；因此，類桿菌門豐度的升高很可能是由于普雷沃氏菌屬的大量繁殖所致。關于普雷沃氏菌屬高豐度原因，目前存在幾種猜想：①與IgA 相關：HCV 通過侵入肝細胞、胃細胞及B 淋巴細胞發生感染，從而產生IgA 抗體[20]，IgA 可能在其中發揮作用；②與炎癥因子相關：有研究表明，普雷沃氏菌屬豐度與Th17、IL-17 相關[21]，而這兩種因子在CHC 中也處于較高水平[22]；③與碳水化合物相關：CHC 患者存在一定程度的消化吸收障礙，從而使得腸道處于高碳水化合物濃度，而另有研究表明普雷沃氏菌屬的豐度與長期的碳水化合物攝入呈正相關[23]。對于有益菌數量的減少，Oo KM 等[24]通過運用益生菌FK-23 治療CHC 患者，在短期（3個月）及長期（36 個月）療效中均顯著降低了轉氨酶血藥濃度，且不影響病毒載量。Wu Y 等[25]研究表明，發酵乳酸桿菌CQPC07 可減輕慢性炎癥引起的肝細胞損傷，進而降低ALT、AST、ALP 水平。因此，從腸道微生物學方向探索新的治療思路是一個可以嘗試的方向。

CHC 不僅可使腸道微生物群發生重構，同時隨著疾病的進展，微生物群的多樣性也漸進性降低，且與臨床分期嚴重程度有關。根據Heidrich B 等[26]的一項對95例CHC 患者（n=57 無肝硬化、n=38 伴肝硬化）和50例無肝病記錄的健康對照者的腸道微生物群橫斷面研究分析，無肝病記錄的健康者的腸道微生物群落的多樣性最豐富、已確診肝硬化的CHC患者比無肝硬化的CHC 患者的腸內微生物群落的多樣性明顯降低，表明即使在沒有晚期纖維化或肝硬化的情況下，HCV 感染也與不同的微生物群落模式有關，只是在肝硬化時更為明顯。Inoue T 等[27]對各臨床階段的CHC 進行分類觀察，健康對照組梭狀芽孢桿菌綱含量顯著，尤其是毛螺菌科和疣微菌科；PNALT 組（血清丙氨酸氨基轉移酶持續正常）則出現腸桿菌科和類桿菌屬升高；LC+HCC（伴肝硬化＋肝癌）組已被亞優勢菌群所取代，主要包括鏈球菌屬和乳桿菌屬。在CHC 的發展中，由于毛螺菌科和疣微菌科的減少，導致短鏈脂肪酸的缺失，腸道屏障功能受損[28]，抑制腸道炎癥作用削弱[29]，促使疾病發生惡化。慢性病毒性肝炎的長期損害，導致出現高水平腸道菌群易位（bacterial translocation，BT），其不僅與肝功能衰竭程度呈正相關，而且與高炎癥反應及偶爾的高死亡率相關[30]。具體機制及應用價值，還需要進一步研究。

4 總結

腸道微生物群在慢性病毒性肝炎的發生發展中起著至關重要的作用。隨著宏基因組學研究方法的不斷進步，越來越多的細菌種類被予以鑒定、各細菌的功能和菌群間的因果關系也被逐漸揭開，慢性病毒性肝炎的微生物群研究有了顯著進展。慢性病毒性肝炎不僅是一個高發病率疾病，同時也是疾病演變轉歸的重要因素之一。系統監測及延緩進展是關鍵，還有待通過更深入的代謝學、基因學等研究，更為清晰的認識二者之間的關系，探索最佳的益生菌配方，以期為慢性病毒性肝炎的治療提供更為優越的方式。