ACE2在特定人群中的表達(dá)規(guī)律與COVID-19易感性和相關(guān)性研究進(jìn)展

張國江，呂 婧，屈 飛

（大同市第三人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，山西大同 037008）

自2019 年12 月8 日起，湖北省武漢市陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了多例有華南海鮮市場暴露史的不明原因肺炎病例。疾病迅速從武漢蔓延到其他地區(qū)，引起了全球高度關(guān)注。2020 年1 月7 日，武漢市中華醫(yī)學(xué)會疾病預(yù)防控制中心從喉拭子樣本中分離出一種新型冠狀病毒（Coronavirus，CoV），被證實為引起此次急性呼吸道傳染病的病毒，隨后它被命名為SARS-CoV-2（Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2）[1]。2020 年2 月11 日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞在瑞士日內(nèi)瓦宣布，將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”（Coronavirus Disease 2019）[2]。截至2020年12月15日，全球共確診COVID-19病例73 120 236例，遍布全球210 多個國家和地區(qū)，每日平均以50 萬人的速度上漲，目前COVID-19 已經(jīng)成為威脅全球最大的公共衛(wèi)生事件。

新的病原體被證實為β 冠狀病毒屬的一種新型成員，與幾種蝙蝠冠狀病毒CoV 以及SARS-CoV(嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒,Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus)密切相關(guān)，與SARSCoV 具有約79%的基因組序列相似性[3]。與SARSCoV 相比，SARS-CoV-2 更容易從人傳給人。近期研究顯示SARS-CoV-2 侵襲人體宿主細(xì)胞的功能性受體是ACE2，在2003 年的SARS-CoV 病毒傳播中，ACE2 也被證實為病毒的主要結(jié)合受體。ACE2 是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotensin system，RAS）中的關(guān)鍵酶，不僅在調(diào)節(jié)心血管和腎臟功能中發(fā)揮重要的作用，還參與多種生理、病理反應(yīng)。在幾種CoV 感染的疾病中，老年人和同時患有多種疾病和免疫系統(tǒng)減弱的人群尤其易感[4]。而且肥胖與低體力活動相關(guān)的疾病（較高的年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病）與COVID-19的不良臨床結(jié)果相關(guān)[5]，ACE2 在這些相關(guān)性疾病中的表達(dá)也存在上調(diào)或下調(diào)的情況。本文就ACE2 在人類高致病性冠狀病毒（SARS-CoV 和SARS-CoV-2）所致肺炎中可能的作用及其在各種疾病和特定人群中的表達(dá)規(guī)律對COVID-19 的易感性和相關(guān)性進(jìn)行介紹和討論。

1 ACE2的結(jié)構(gòu)和功能

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（angiotensinconverting enzyme，ACE）在1956 年最初被分離出來時被稱為高血壓轉(zhuǎn)化酶（hypertensin-converting enzyme）。ACE 和ACE2 都屬于金屬蛋白酶的M2 家族[6]。其活性位點域暴露于細(xì)胞外表面，促進(jìn)循環(huán)肽的代謝。

ACE2 與ACE 同源，其編碼基因位于X 染色體上，于2000 年首次被克隆。它是一種由805 個氨基酸組成的跨膜蛋白，有氨基端和羧基端催化結(jié)構(gòu)域兩個結(jié)構(gòu)域組成。催化結(jié)構(gòu)域包含一個和ACE 序列41.8%相同的活性結(jié)構(gòu)域，即鋅金屬蛋白結(jié)構(gòu)域[7]。ACE2 的羧基末端結(jié)構(gòu)域與Collectrin 有48% 的序列一致性。Collectrin 是一種非催化蛋白，最近被證明在腎臟的氨基酸再吸收、胰腺β 細(xì)胞增殖，以及可能在胰島素胞吐等方面具有關(guān)鍵作用。到目前為止，根據(jù)已經(jīng)研究的結(jié)果表明ACE2存在3個主要生物學(xué)功能。首先，ACE2 是平衡ACE 多種功能的有效的RAS 負(fù)調(diào)節(jié)劑。它能將血管緊張素I（Ang I）代謝為血管緊張素1～9（Ang 1～9）肽和血管緊張素II（Ang II）代謝為血管緊張素1～7（Ang 1～7）肽，從而保護(hù)心血管系統(tǒng)和許多其他器官[8]。其次，ACE2 被確定是SARS-CoV 和SARS-CoV-2 等冠狀病毒感染的介導(dǎo)。根據(jù)結(jié)構(gòu)分析，SARS-CoV 和SARS-CoV-2 的刺突蛋白與ACE2 催化結(jié)構(gòu)域的I 亞基的頂點接觸，但不影響II 亞基或不封閉肽酶的活性位點[9]。此類冠狀病毒可導(dǎo)致嚴(yán)重的急性肺衰竭，ACE2 的下調(diào)有助于引發(fā)嚴(yán)重的肺衰竭，引起患者死亡。最后，ACE2 及其同源物Collectrin 均可與氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白締合，并在腎臟和腸道氨基酸的吸收中起重要作用。ACE2 通過與B0AT1 氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，介導(dǎo)腸道中性氨基酸的吸收。

2 ACE2 與SARS-CoV 和SARS-CoV-2 的結(jié)合感染機制

2003 年ACE2 被證實為嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)的受體綜合征冠狀病毒SARS-CoV 的一種功能性受體，介導(dǎo)了感染和傳播過程，而不受其活動肽酶催化作用的影響。SARS-CoV 刺突蛋白中含有一個特定的病毒刺突蛋白受體結(jié)合域（RBD），該RBD 識別宿主細(xì)胞ACE2 催化結(jié)構(gòu)域的I 亞基的頂點并與之結(jié)合[10]。一旦通過SARS-CoV 與ACE2 結(jié)合，ACE2 的胞外域就會被切割，并伴隨著跨膜域的胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞。

隨著SARS-CoV-2病毒基因組測序的完成，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 病毒與在中華菊頭蝠上獲得到的一株命名為bat-SL-CoVZC45 毒株，具有88%的相似性，其與SARS-CoV 的遺傳相似性約為79%[11]。我們可以確定該病毒同樣是來自沙伯病毒亞屬的一種新型β-冠狀病毒，與SRAS 的親緣關(guān)系較近。將SARSCoV-2 與SARS-CoV 的刺突蛋白序列進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)它們之間的整體序列相似性占整個蛋白質(zhì)的76%～78%，RBD 相似性約為73%～76%。這些高度的相似性也在證實SARS-CoV-2 使用ACE2 作為其受體。因此SARS-CoV-2 可能和SARS-CoV 類似，也可通過刺突蛋白識別和結(jié)合ACE2，從而介導(dǎo)病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞[12]。結(jié)構(gòu)證據(jù)顯示SARS-CoV-2結(jié)合ACE2的親和力比SARS-CoV 結(jié)合ACE2親和力高10～20倍，這使得它有更高的傳染率，并便于它在人與人之間傳播。

Krishna 等人[13]的研究表明，ACE 和ACE2 衍生肽作用的失衡，從而增強Ang II 信號傳導(dǎo)是COVID-19病理生物學(xué)的主要驅(qū)動因素。由于SARS-CoV-2 與ACE2 結(jié)合，ACE/ACE2 失衡，減少ACE2 介導(dǎo)的Ang II 轉(zhuǎn)化為Ang 肽，從而抵消ACE 生成的Ang II 的病理生理效應(yīng)。提出了通過恢復(fù)ACE/ACE2 平衡來治療COVID-19的方法的設(shè)想。

3 ACE2 在特定人群中的表達(dá)規(guī)律及其與COVID-19可能存在的關(guān)系

ACE2 在人體內(nèi)廣泛分布，可在不同的組織中發(fā)揮相應(yīng)的作用，血漿ACE2 與1 011 種其他血漿蛋白有關(guān)聯(lián)[14]，參與細(xì)胞內(nèi)吞、胞外和細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)運的多種細(xì)胞途徑。Hamming 等人對ACE2 在人體器官組織中的表達(dá)水平進(jìn)行檢測，結(jié)果表明ACE2 在肺部組織和小腸組織表達(dá)最豐富，在幾乎所有器官的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上的表達(dá)也很豐富，因此，病毒一旦進(jìn)入血液循環(huán)就很容易傳播[15-16]。ACE2 表達(dá)量或ACE/ACE2的比例被證實在阿爾茨海默癥、高血壓、高血脂、糖尿病、既往肺炎、慢性腎臟病、慢性肝病、膽管炎、炎癥性腸病、病毒感染、器官移植、多種癌癥等人群中都有一定程度的上調(diào)或下調(diào)。而肥胖者、吸煙者、男性、老年人、孕婦、嬰幼兒這些非患病人群的ACE2表達(dá)也存在一定程度的上調(diào)[17-18]。

隨著COVID-19 在全球范圍內(nèi)的大流行，全世界的科研工作者和醫(yī)護(hù)人員都對其發(fā)病機理與自己的專業(yè)領(lǐng)域的相關(guān)性進(jìn)行了研究。Guo 團隊研究證實ACE2 在纖維化肺組織中的表達(dá)主要位于動脈血管細(xì)胞，這為SARS-CoV-2 的血流傳播提供了途徑，肺纖維化、心力衰竭和病毒感染的患者風(fēng)險更高，更容易感染SARS-CoV-2[19]。Casqueiro 等人提出糖尿病患者更容易感染SARS-CoV-2，糖尿病患者中流感和肺炎感染的發(fā)生率是非糖尿病人群的6倍，這些患者更容易發(fā)生呼吸道感染，尤其是具有更嚴(yán)重的疾病癥狀[20]。SARS-CoV-2 感染在老年人和同時患有多種疾病和免疫系統(tǒng)減弱的人群中尤其常見，后者主要為人類主要的炎癥性腸病（IBD）包括克羅恩病（CD）和潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者。結(jié)直腸癌和IBD患者中，結(jié)腸黏膜表現(xiàn)出ACE2受體水平升高，增強COVID-19 的易感性[21]。Halaji 等人通過分析臨床數(shù)據(jù)顯示，男性、孕婦、老年人（＞60 歲）[22]和有吸煙史、既往肺炎，以及重要的共病疾病（如免疫功能受損狀態(tài)、慢性心臟病、肺疾病、兒童疾病和糖尿病）使患者更易患病或致死，也可能面臨嚴(yán)重感染COVID-19的危險[23]。在分析COVID-19 的死亡病例時發(fā)現(xiàn)其中80%至少有一種合并癥包括肝病、糖尿病、心臟病、高血壓和慢性肺疾病，而年齡＜50 歲的肥胖人群和吸煙者會加重COVID-19病程、增加死亡率[24]。

4 小結(jié)

自2019 年COVID-19 在全球爆發(fā)以后，高致病性的CoV 受到了人們的關(guān)注。SARS-CoV 和SARSCoV-2 通過刺突蛋白與細(xì)胞膜表面ACE2 結(jié)合感染宿主細(xì)胞，導(dǎo)致病毒的感染。而有低體力活動相關(guān)的疾病、慢性疾病、感染性疾病或非疾病的特殊人群，可能影響ACE2 在體內(nèi)的表達(dá)量以及ACE/ACE2的動態(tài)平衡，從而增加疾病的感染率，加重病情，延長病程。因此，在SARS-CoV-2 引起的COVID-19中，ACE2 可能成為疾病治療的靶點。關(guān)注和護(hù)理患病人群及其他特殊人群，增強其自身免疫力，對COVID-19的預(yù)防、傳播、治療和預(yù)后都有重要的意義。