阿爾茲海默病的發病機制及其先天免疫性/適應性免疫研究

李蘇垚，王玉銀，魏文悅，李曉慧，郭敏芳，馬存根，宋麗娟*，尉杰忠，4，5*

（1.山西中醫藥大學神經生物學研究中心，山西晉中 030619；2.山西大同大學腦科學研究所，山西大同 037009；3.山西醫科大學第一臨床醫學院神經內科，山西太原 030001；4.大同市第五人民醫院神經內科，山西大同 037009；5.中國科學院遺傳與發育生物學研究所，北京 100101）

阿爾茲海默病（Alzheimer’s disease,AD）是一種中樞神經系統（central nervous system,CNS）進行性、持續性、退行性疾病。臨床表現主要為認知功能障礙和記憶能力損害，主要病理特征為大腦內細胞外β 樣淀粉蛋白沉積形成的老年斑和細胞內tau 蛋白過度磷酸化導致神經細胞內纖維纏結以及神經元的喪失[1]，發病機制尚未明確，且缺乏有效的治療手段。隨著研究的逐步深入，越來越多的證據表明，AD 的發病機制不僅局限于神經元，還包括大腦與免疫系統的相互作用[2]。新發現的證據表明，免疫系統和神經系統之間的相互作用在疾病的發病機制中起著因果作用，理解和控制免疫系統和神經系統之間的相互作用可能是預防或延遲大多數遲發性CNS 疾病的關鍵[3]。本文就非特異性先天免疫及適應性免疫系統的免疫細胞亞群進行綜述，希望對AD 發病發病的免疫機制以及治療等方面進行深入的剖析。

1 AD發病機制

1.1 Aβ假說

20 世紀初，德國精神病學家阿洛伊斯·阿爾茲海默在顯微鏡下觀察到一位認知能力下降婦女的大腦有淀粉樣斑塊以及tau 蛋白質的纏結，它們一起構成了疾病的特征。經過不斷研究，證實AD 中老年斑主要由β-淀粉樣蛋白（amyloid-protein,Aβ）組成。研究表明Aβ 就是AD 的主要致病物質。Aβ 是由淀粉樣前體蛋白（Amyloid precursor protein,APP）經過β、γ分泌酶2次剪切生成Aβ 肽[4]。Aβ 的沉積和過度產生引起神經突觸出現障礙、Tau 蛋白過度磷酸化和繼發性的炎癥反應，最終導致神經元死亡，形成AD[5]。Aβ沉積是引起神經炎癥反應的重要因素，研究如何清除腦內的Aβ沉積對于AD來說是重要的防治方向。

1.2 Tau蛋白過度磷酸化假說

微管相關蛋白（Microtubule associated proteins,MAPs）是球形蛋白分子，Tau 蛋白是含量很高的微管相關蛋白，分布在神經元軸突內促進微管形成并維持其穩定。微管蛋白和微管相關蛋白組成微管，而微管系統是神經細胞骨架成分，具有穩定神經元的作用。AD患者大腦內Tau蛋白明顯升高，Tau蛋白過度磷酸化使其失去與管蛋白結合的能力喪失原有功能，聚集形成神經纖維纏結（neurofibrillary tangles,NFTs），而NFTs 會阻斷多種功能性蛋白產生和發揮作用，加重神經元的損傷，造成病情的加重[6]。有研究[7]顯示，雖然在Aβ假說中Tau過度磷酸化被認為是Aβ 沉積的下游病理變化，但往往兩者在AD 病程發展中是并行的，并且會相互產生毒性效應。

1.3 炎癥反應學說

由于Aβ 沉積和NFTs 的形成并不能解釋目前臨床上AD 患者的所有臨床癥狀，尤其是神經元變性之前的早期臨床癥狀。在20 世紀90 年代中期，炎癥和AD 之間的聯系開始顯現時，Heneka 發現，服用一些抗炎藥(例如治療類風濕性關節炎)的人似乎比普通人群患AD 的風險更低，因此他懷疑炎癥是引起AD的積極因素[8]。有證據表明，炎癥機制代表了AD 病因的第3 個組成部分，一旦由退行性變引發，可能促進疾病發展。AD 初始病變Aβ 沉積和NFTs，他們一旦形成就會引發炎癥反應，小膠質細胞、星形膠質細胞產生和釋放各種神經炎性介質，包括補體激活劑和抑制劑、趨化因子、細胞因子、自由基氧化物和炎癥酶[9]。這里的炎癥反應就是由上述因素造成的所謂的免疫反應，當炎癥發展到一定程度就會造成神經元死亡，進一步激發炎癥反應，研究者針對這種情況提出了神經退行性變炎癥學說。

1.4 膽堿能假說

膽堿能假說認為乙酰膽堿是人體大腦重要的神經遞質，與人體記憶形成和儲存聯系密切，當膽堿能神經傳遞損傷時，會造成AD 的產生[10]。但是該項假說與AD 相關特異性病理變化無關，所以可能只是AD發病的誘因。

2 AD免疫機制相關研究

2.1 AD中先天免疫系統研究

在健康的狀態下，先天免疫系統參與人體組織修復、傷口愈合以及細胞凋亡和細胞碎片的清理，是人體抵抗感染的第一層防護。在疾病過程中，過度或者不可避免的先天免疫激活會造成全身以及局部炎癥[11]。Aβ 的持續形成和沉積導致先天免疫系統被激活形成神經炎癥，實驗、遺傳和流行病學數據顯示，先天免疫系統的激活作為一種促進AD 病程發展的因素起著至關重要的作用[12]。

2.1.1 小膠質細胞

先天免疫激活中最重要的是小膠質細胞，它是炎癥和疾病聯系的中心環節。在生理狀態下，小膠質細胞是CNS 的常駐免疫細胞，形成先天免疫防御系統廣泛分布在大腦內，并且小膠質細胞經常通過高速的運動，檢查指定大腦區域是否存在病原體和細胞碎片，同時維持神經元的正常工作[13]。研究證明[14]，小膠質細胞通過釋放營養因子在神經回路的維持和可塑性中起重要作用，有助于突觸的保護和重塑。當小膠質細胞功能受損被錯誤折疊的蛋白質激活后會持續釋放促炎介質，造成AD病情進展加速[15]。在AD 中，小膠質細胞一旦被蛋白質聚集體或者死亡的神經元等病理觸發器激活就會將這個過程擴展并且遷移到損傷的部位，啟動先天免疫反應。其中，病理觸發的檢測是通過識別危險相關分子模式（danger-associated molecular pattern,DAMP）或者病原體相關分子模式（pathogen-associated molecular pattern,PAMP）的受體介導的[16]。

小膠質細胞的激活是一個復雜的過程，激活過程中可發生表型的變化，分為經典促炎的M1 型和非炎癥的選擇性活化M2 型[17]。其中M1 型小膠質細胞與細胞毒性基因的表達相關[18]，能夠釋放大量炎癥性細胞因子例如一氧化氮（nitric oxide,NO）、IL-1β、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factorα,TNF-α）、活性氧（reactive oxygen species,ROS）等，這些都會加劇腦內免疫炎癥反應，對神經細胞產生毒性作用甚至導致神經細胞的凋亡[19]。而M2型小膠質細胞則分泌抗炎癥性細胞因子如精氨酸酶1（arginase-1,ARG1）、白介素細胞4（interleukin-4,IL-4）、IL-13、IL-10、CD206等，可以吞噬細胞碎片、修復神經元[20-22]。

2.1.2 NLRP3炎癥小體

炎癥小體是一種蛋白復合物，是先天免疫系統的重要組成部分，能夠識別不同刺激信號，活化后能誘導免疫和炎癥應答，其中NLRP3 炎癥小體由NOD樣受體家族NLRP3、接頭蛋白ASC 以及pro-caspase-1三部分構成，被研究的最為廣泛，在AD 發生發展過程中起重要作用[23]。在內源性細胞組織損傷或者外源性感染時，機體通過免疫細胞上的模式識別受體（pattern recognition receptors,PRRs）識 別PAMP 和DAMP 來清除病原體并且修復損傷的組織[24]。研究發現，Aβ 能夠激活小膠質細胞中的NLRP3 炎癥小體，通過釋放IL-β、IL-18，引起腦內炎癥反應加劇并且釋放細胞毒性因子、促炎因子，進一步加劇神經元的損傷，擴大Aβ的致病作用[25]。進一步發現,大腦內源性NLRP3 炎癥小體的激活僅限于小膠質細胞[26]，但NLRP3 炎癥體是如何通過細胞內配體最終激活小膠質細胞的，則了解得不多。可喜的是，最近的體外和體內研究發現Aβ 能激活小膠質細胞中的NLRP3 炎癥體，提示可能存在著一條導致AD 進展的新途徑[27]。

2.2 AD中適應性免疫系統研究

適應性免疫系統是一種高度特異性的、具有協調反應的系統，涉及專門的免疫細胞，其中大多數是T 細胞。T 細胞具有抗原受體，在感染的免疫反應中起重要作用，進入腦脊液可以監視CNS 的感染或者損傷[28]。T 細胞受體（T cell receptor,TCR）和主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex,MHC）呈遞的抗原之間的相互作用對適應性免疫至關重要，當T 細胞識別同源抗原時，它們會克隆擴增[29]。蓋特等發現[30]，適應性免疫系統的免疫細胞亞群可能在AD 中起一定作用，他們從健康人和患有AD 的患者以及有輕度認知損害的人中，分離血液中的免疫細胞亞群TEMRA，發現這些免疫細胞亞群能夠記憶以及對特定的外來入侵者做出反應，這也預示著這些免疫細胞亞群會對AD 起一定的作用。越來越多的證據也表明，自發性TEMRA 與AD 的病理反應有關。研究者發現在體外刺激免疫細胞會讓TEMRA 細胞具有更高水平的干擾素-γ（INF-γ），造成AD 患者大腦內T細胞增加，表示在AD 患者中T細胞進行了克隆和擴增，擴增的T細胞造成大腦內炎癥活性增強。研究人員通過研究死于AD 患者的大腦，發現TEMRA 細胞存在于腦血管周圍的血管周圍和Aβ沉積的部位，由于TEMRA細胞會切斷神經元的活動，在附近形成神經突起球體結構，而神經突起球體結構是AD 神經元損傷的一個特征，由此可以得出結論，即TEMRA 細胞不僅分泌毒性細胞因子，而且可以直接損傷神經元[31]。

3 小結

在AD 先天免疫反應中，小膠質細胞是炎癥和疾病聯系的中心環節。正常生理狀態下，靜息小膠質細胞正常的運行能夠清除Aβ，但是當小膠質細胞M1表型被激活，會產生更多的炎癥因子造成慢性炎癥的加劇，從而使患者病情加重。除此之外，NLRP3 炎癥小體是造成神經炎癥嚴重的關鍵，成為AD 免疫治療的新靶點和和研究的熱點。通過刺激小膠質細胞向M2 表型轉化，并且抑制NLRP3 炎癥小體的激活，以及減少適應性免疫系統中TEMRA 細胞分泌的干擾素-γ 減少TEMRA 細胞擴增三者聯合來考慮作為AD患者新的治療方向。