免疫抑制治療相關的慢性乙型肝炎患者HBV再激活與預防

賁屹然 陳國林

據WTO估計，世界上約有20億人接觸過HBV，感染HBV的人數為2.57億，占世界人口總數的3.5%[1]。我國最新流行病學調查顯示，普通人群中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性率為7.18%[2]。

HBV再激活是已治愈或慢性HBV感染患者血清中HBV DNA的再出現或升高，通常發生在免疫抑制狀態或免疫抑制療法背景下的多種臨床環境中。當沒有進行適當地篩查、診斷和管理，失去針對HBV的免疫控制后，HBV會出現再次激活，引起急性肝炎，甚至發展成肝衰竭或者死亡。

一、HBV感染

HBV感染有多種臨床表現形式，主要取決于HBV復制與機體免疫控制之間的平衡。表現為急性過程時，通常代表患者免疫功能良好。從急性乙型肝炎中康復的患者變為HBsAg陰性，甚至有些還會出現乙肝表面抗體(抗-HBs)陽性，使得機體受到保護，以防HBV再感染。而當機體免疫功能低下時，則通常表現為慢性過程。cccDNA在肝細胞內的持續存在導致HBV感染慢性化，也是慢性乙型肝炎(CHB)停藥后容易復發的主要原因[3]，當由于任何原因導致免疫抑制時，免疫介導下對HBV復制的控制就會消失，并可能導致HBV的再激活。

二、再激活的定義及發病機制

乙型肝炎病毒的再激活既包括HBsAg陽性患者的肝炎加重(HBV DNA水平升高≥2 log10IU/mL)，也包括對已治愈的乙型肝炎的真正激活：它可以是反向的HBsAg血清轉化(重新出現HBsAg)或檢測出HBsAg陰性的HBV DNA[4]。這些病毒學事件通常伴隨著相關的酶學升高(ALT或AST≥3倍基線)和肝細胞炎癥壞死。

細胞毒性的增強以及免疫抑制劑的應用可能是HBV再激活的潛在發病機制。CHB患者化療后HBV再激活的前瞻性血清學檢測表明，免疫抑制可以影響病毒的復制，表現為血清乙肝e抗原(HBeAg)，HBV DNA，HBV DNA聚合酶指標的升高[5]。一旦免疫抑制終止，機體免疫功能迅速恢復，但同時伴隨著被感染肝細胞的迅速破壞。

三、HBV再激活的危險因素

HBV的再激活是多種因素共同作用的結果，與宿主，病毒，潛在疾病，免疫抑制方案等有關的因素都可能影響HBV的再激活。

(一)宿主 男性以及年齡50歲以上都增加了再激活風險：在600例接受化療的HBsAg陽性癌癥患者中發現男性的發病率幾乎是女性的3倍[6]；老年患者更可能HBsAg陽性，血清中HBV DNA和肝臟中cccDNA持續存在的病毒學狀況增加了HBV再次激活的風險[7]。

(二)病毒 與HBV再激活有關的因素包括HBsAg陽性，HBeAg陽性和在開始免疫抑制之前高水平的HBV DNA，而抗-HBs的存在可以防止再激活[8]。接受血液系統惡性腫瘤治療的HBsAg陽性患者存在相關的HBV再激活風險(24%～88%，中位數50%)，并且通過應用免疫化學療法增加了再激活風險，這其中大多免疫治療方案為R-CHOP化療[9]。同樣，隱匿性乙肝病毒感染(OBI)患者(主要人群為HBsAg陰性/抗-HBc陽性患者)接受免疫化學療法也存在再次激活的風險(>10%；中位數16.9%；范圍13.1%～21.9%)[10]。與低或無法檢測到HBV DNA的受試者相比，在開始免疫抑制之前具有高基線HBV DNA水平的HBsAg陽性受試者最容易發生HBV激活，其HBV激活的風險高5～8倍[11]。

(三)潛在疾病 關于與潛在疾病相關的HBV再激活危險因素的嚴重程度，數據尚不十分清楚，因為很難將單個疾病的影響區分開。

最近在對1 962例臺灣血液惡性腫瘤患者進行的一項研究中發現HBV激活在各種類型的腫瘤患者中相似的發生率[12]。淋巴瘤是最有利于HBV激活的基礎疾病[13]，但尚不清楚該觀察結果是由于該疾病固有的HBV再激活傾向或僅是因為用于治療這些疾病的藥物的作用。在接受急性髓性白血病治療的HBsAg陽性患者中，病毒再活化的風險也很高，其中HBV相關肝炎的發生率為每100例年發生8.3例，HBV再激活發生率高達28%[14]。據估計，接受化療的HBsAg陽性患者HBV再激活的風險約為10%～50%[15]，而在OBI患者和HBV攜帶者中再激活的風險約為2%～41.5%[16]。因此，必須篩查需要進行預防性或搶先抗病毒治療的患者，減少再激活的風險。

造血干細胞移植(HSCT)也有較高的再激活風險。一項針對32例接受大劑量化療和自體HSCT的應用核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒治療的HBsAg陽性患者的研究表明，有50%的患者出現癥狀急性加重[17]。對于OBI患者，其風險可能較低，因為在同種異體HSCT中，供體疫苗(包括針對HBV的疫苗)可以轉移針對感染性抗原的免疫力，從而降低HBV再次激活的風險[18]。

HBsAg陽性的炎癥性腸病患者HBV激活率在0.6%～36%，而OBI患者為1.6%～42%[19]。在較早的研究中，接受傳統免疫抑制劑和/或皮質類固醇激素治療的患者出現了HBV激活，自從引入TNF-α抑制劑和其他生物制劑以來，一些病例在某些情況下出現HBV的激活甚至肝衰竭[20]。

(四)免疫抑制方案 相對于不同的免疫抑制治療方法，HBV再次激活的風險分為以下幾類：(1)高風險：超過10%的再激活(利妥昔單抗和其他抗CD20定向單克隆抗體；阿霉素和其他系統性癌癥化療藥物)；(2)中度風險：介于1%～10%之間(伊馬替尼，依魯替尼和其他酪氨酸激酶抑制劑；每日劑量≥20 mg且治療時間≥4周的皮質類固醇激素)；(3)低風險：少于1%(硫唑嘌呤，甲氨蝶呤等傳統免疫抑制劑；皮質類固醇治療時間≤4周)。

四、管理與治療

(一)篩選 理想的管理和預防HBV激活是在開始任何免疫抑制治療之前，低閾值地識別高危患者，進行適當的預防性抗病毒治療。由于一些慢性HBV患者不知其感染情況，國際上一些指南強烈建議在開始任何免疫抑制治療前應篩查所有患者的HBV。鑒于已治愈的HBV感染和某些治療方案相關的再激活的風險很高，因此還應檢測HBsAg和抗-HBc[21]。

如果在篩查過程中發現了新的HBsAg陽性患者，則無論免疫抑制計劃如何，都應將其轉至感染科進行全面評估。抗-HBc陽性的患者也需要進行評估，因為即使沒有活動性HBV病毒血癥，他們仍可能患有晚期肝病。極少數情況下，由于表面抗原中的病毒突變，使其無法通過標準HBsAg測定法檢測到，或是被強烈抑制但病毒復制活躍而出現OBI，這些患者的治療方法與HBsAg陽性的患者相同[22]。

(二)治療 HBV再激活的治療可以是預防性的也可以是先發性的。前者為在開始免疫抑制之前被認為處于中度或高風險的患者提供抗病毒治療，而后者在治療期間定期監測ALT、HBsAg和HBV DNA，當HBV DNA和/或ALT水平升高時開始抗病毒治療[4]。研究比較了這兩種策略，發現預防性治療更為有效[21]。一項針對接受非霍奇金淋巴瘤化療的HBsAg陽性患者的預防性和先發性抗病毒治療進行比較的研究發現，預防性組的再激活和肝炎發生率顯著降低(11.5% vs 56%；P=0.001)[23]。同樣，對80例接受利妥昔單抗治療的抗-HBc陽性淋巴瘤患者的研究也表明，預防性抗病毒治療導致較低的再激活率(化療后18個月為4.3%比23.9%；P=0.019)[24]。

在臨床實踐中，根據國際指南，HBsAg陽性、血清HBV DNA≥2000 IU /ml且ALT血清值升高的患者應開始使用NAs進行長期抗病毒治療。HBV DNA <2000 IU/mL，ALT和AST正常且無肝硬化跡象的無活性HBsAg攜帶者在免疫抑制治療下有HBV再次激活的風險，應接受NAs的預防[21]。

一般情況下，抗病毒治療應該在免疫抑制治療之前2～3周開始，并覆蓋全部免疫療程。對于CHB患者，長期應用NAs抗病毒治療是必須的。對于僅預防性抗病毒的患者，抗病毒藥物的預防應覆蓋免疫抑制治療的整個時期，以及在免疫抑制劑終止后的12～18個月；如果化學療法包括利妥昔單抗或其他抗CD20抗體，由于它們的深度免疫抑制可能會使免疫恢復延遲，抗病毒方案則可延長至24個月[25]。實際上，Yamada等[26]描述了在R-CHOP停用后第3年出現的HBV激活病例，在這個病例中，停止化療后18個月停止了HBV DNA監測。對于HSCT的接受者，其抗病毒治療的持續時間尚未確定，曾有報道在基線時抗-HBs陽性并在移植后4年HBV激活的患者的病例[27]。對于這一特殊人群，終生治療可能更明智[28]。

(三)疫苗接種 鑒于抗-HBs在潛在降低HBV再次激活風險中的重要性，已經對HBV疫苗接種的作用進行了研究。有21例患者在移植后接受了標準的3劑量HBV疫苗治療方案，與非疫苗組的25例患者中的12例相比，這些患者均未發生HBV逆轉血清轉換(P=0.0003)，即使在中位隨訪67個月后也是如此[29]。雖然疫苗的接種需要進一步研究，但是此方法簡單易用，不失為一個預防再激活的策略。

五、小結

HBV的再激活對在免疫抑制背景下患者的臨床病程具有負面影響，但迄今為止，尚未在全球范圍內確定共享的有效解決方案，也沒有建立統一的篩查、治療和預防標準。鑒于預防性抗病毒的功效，在開始任何免疫抑制治療之前，需要對所有患者進行篩查，更重要的是評估各個治療方案所帶來的風險，以確定是否需要抗病毒預防和治療持續時間。在未來，確定更敏感的風險分層方法，發現更好的反映免疫控制強度以及它們是否可能受到免疫抑制影響的免疫標志物，可能會更精準地幫助臨床醫生治療。