妊娠期肝內膽汁淤積癥的藥物治療進展

汪穎

（欽州市婦幼保健院，廣西 欽州，535000）

妊娠期內膽汁淤積癥（ICP）在臨床中較常見，多發于中晚期，患者主要表現為膽汁酸異常、肝酶升高，部分有黃疸表現，大多數產婦在分娩后各項癥狀均有所減輕。既往臨床認為ICP 的預后較好，但近年有研究顯示，患有該病的孕婦，癥狀嚴重者可導致胎兒宮內窘迫、早產、新生兒窒息、圍生兒死亡等不良后果，同時，患者自身的妊娠期糖尿病風險和子癇前期的發生率也明顯增高[1]。為此，改善ICP 患者的異常生化指標，優化圍生兒和孕婦的不良結局是重要任務。臨床對于ICP 的發病機理尚未完全明晰，且無特異性干預手段，現今多采用藥物治療，包括熊去氧膽酸、多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸等。

1984年及1990年先后報道了對ICP 有治療作用的S-腺苷蛋氨酸。在1992年及1994年時，Palma 及Floreani 分別認為，熊去氧膽酸可用以治療對SAMe 及消膽胺無效的患者，在使用該藥后患者瘙癢的臨床癥狀顯著減輕[2]，且丙氨酸氨基轉移酶及血清膽酸水平明顯降低。有研究表明，熊去氧膽酸不但能減低膽汁酸水平，還可優化圍生兒結局，故是現今臨床治療ICP 的首選藥物[3]。本文現對用于妊娠期肝內膽汁淤積癥的藥物做討論總結。

1 熊去氧膽酸

膽汁酸的疏水性與毒性呈正相關，其中，熊去氧膽酸（UDCA）的毒性最小。疏水的毒性膽汁酸可損傷胎盤，導致肝臟同時受損，胎兒生長也會受到影響，進而可影響母嬰健康。親水性UDCA 對ICP 治療有利，該藥物通過下述途徑發揮作用：①替代患者體內疏水性膽汁酸，提升其和水的結合能力。②刺激內源性膽汁酸分泌，使血液內及肝細胞膽汁酸濃度降低。③使胎盤滋養細胞膽汁酸轉運能力得以恢復。④抗氧化、抗炎、調節免疫。

孫雪梅[4]等在研究中，對妊娠期肝內膽汁淤積癥女性進行治療時，借助UDCA，結果發現，這一藥物能夠使孕婦、胎盤及胎兒三者的膽汁酸水平下降，避免膽汁酸損害胎兒發育，由此作者推斷，UCDA 的應用，能促使孕婦體內的膽汁酸水平下降，避免不良妊娠結局的出現，對母嬰健康而言意義重大。

妊娠屬于半移植現象成功的代表，母胎之間獲得免疫平衡，胎兒才能正常發育。ICP 患者免疫功能出現異常，有免疫排斥反應，在這之中，CD4+T 輔助淋巴細胞和相應細胞因子可發揮調節作用。Th1 可合成一系列細胞因子，如白細胞介素-1、γ干擾素等，這些物質對細胞免疫的發生有介導作用。Th2 分泌的白介素細胞10、白介素細胞4 可誘導體液免疫。在妊娠期間，母體更傾向于Th2 型細胞介導因子[5]。彭冰在2002年的研究中發現，ICP 患者外周血的TNF-α、IFN-γ水平顯著增高，白細胞介素4 水平顯著降低，母體的免疫系統偏向于Th1 的細胞免疫，致使母胎間存在排斥反應。同時，TNF-α、IFN-γ二者的水平同膽汁酸成反比，體現了疾病的嚴重性。

李治遵,邵勇[6]學者研究發現，高膽汁酸可誘發ICP 患者的免疫炎癥反應，其機理可能同GPBAR1 激活PI3K/NF-kB 的信號通路，TNF-α升高、白細胞介素4 含量減少，使得淋巴細胞轉移和粘附，最終引起滋養細胞炎性反應，損害胎盤功能結構有關。然而，熊去氧膽酸能夠競相同其他膽汁酸結合GPBAR1，阻礙滋養細胞內炎性基因的轉錄，使膽汁酸引發的炎性反應作用受到抑制，維持胎盤正常功能，最終降低炎性反應造成的嚴重后果。

2 多烯磷脂酰膽堿

多烯磷脂酰膽堿主要提取于大豆中，是安全性較高的植物類藥。此藥的作用機理為：①使受損的肝細胞膜得到修復，促使肝細胞再生。②減輕脂質過氧化和氧化應激，從而緩解肝細胞損害。③阻礙肝星狀細胞活化，避免肝纖維化；阻止肝細胞凋亡[7]。在臨床中，多烯磷脂酰膽堿一般是熊去氧膽酸在治療ICP 時的輔助用藥。潘曉,吳艷麗兩位學者將此兩種藥物聯合應用于ICP 中發現，患者的肝功能得到明顯改善，瘙癢癥狀有效減輕[8]。

3 S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷蛋氨酸（SAMe）是蛋氨酸在生物體中活性形式，同時也為機體的重要輔酶。此物質能夠使細胞膜的流動性得到顯著改善，促進膽汁排泄，強化細胞解毒能力及抗氧化系統的功能；與此同時，S-腺苷蛋氨酸也可抑制免疫炎性反應，避免肝臟受炎性因子損害[9]。另外，SAMe 還能夠抑制子宮平滑肌收縮。有研究顯示，ICP 患者子宮平滑肌受膽汁酸刺激后，前列腺素F2α受體和催產素受體的表達加大，前列腺素E2 受體水平降低，導致子宮收縮異常，出現自發性早產[10]。周凡,高冰心[11]等學者在“熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸改善妊娠肝內膽汁淤積癥結局的系統評價”一文中驗證了SAMe 的子宮收縮及預防早產效用。其作用機理可能是S-腺苷蛋氨酸使轉化生長因子、TNFα的水平降低，阻礙了炎癥引發的子宮收縮，從而防止早產的發生。

另有研究顯示，接受熊去氧膽酸和S-腺苷蛋氨酸聯合干預的ICP 患者，其早產生發率顯著低于僅接受熊去氧膽酸治療的患者[12]；同時，前者血清中的IL-12 及IL18 水平明顯更低。由此提示，聯合應用S-腺苷蛋氨酸后患者早產率降低的原因可能同免疫炎性反應受到抑制有關。SAMe 可作為防治ICP 及患者早產的藥物。

4 復方甘草酸苷片

妊娠期膽汁淤積癥的主要干預方式是保肝和降膽汁酸濃度。復方甘草酸苷片作為ICP 的常用治療藥物，不但可降低患者體內的免疫炎癥反應，使得肝星狀細胞的增值及激活不再受炎癥介質影響；此外，還能夠對脂質過氧化抑制劑和肝臟氧自由基產生誘導，從而阻礙氧自由基受損；另外，還能夠在花生四烯酸代謝酶的阻礙效用下發揮解讀效力，在一定程度上減輕患者正在[13]。施錦梅,應柳青[14]等學者在“丁二磺酸腺苷蛋氨酸聯合復方甘草酸苷對妊娠期肝內膽汁淤積癥患者新生兒結局的影響及療效觀察”研究中表明，對ICP 患者聯合應用復方甘草酸苷片治療能夠有效減輕患兒的不良反應發生率，改善其血清水平。

5 低分子肝素

近年來，肝素廣泛用于我國產科，研究發現，其具有良好的免疫調節效用及抗凝效用。在FDA 中，肝素為妊娠期C 級藥物，而低分子肝素為B 級。低分子肝素（LMWH）不但有肝素的特征，其平均分子量與肝素比較也更低，半衰期更長，生物利用度較高，能夠預測抗凝效用，不再需要密切觀測凝血參數[15]。馬艷輝,邵久玲[16]等學者在“低分子肝素治療妊娠期肝內膽汁淤積癥的療效及對肝膽指標、母嬰結局的影響”一文中顯示，低分子肝素能夠提升妊娠期膽汁淤積癥患者的肝膽功能，顯著改善其臨床癥狀，對母嬰均有積極作用。

綜上所述，多烯磷脂酰膽堿、S-腺苷蛋氨酸以及熊去氧膽酸等藥物在不同但相似的作用機理下對ICP 均有較好的干預效果，應用上述藥物治療后患者膽汁酸水平顯著下降，肝功能改善明顯，妊娠結局得到優化。隨著ICP 發病機理的研究，FXR可能是該病的治療突破點，給予患者新的干預途徑。