藥物中間體N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺的合成

石麗莉

藥物中間體N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺的合成

石麗莉

（江蘇省徐州醫藥高等職業學校， 江蘇 徐州 221116）

1,4-二氟-2硝基苯與苯酚在碳酸鉀的作用下醚化得到1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯，后者經硝基還原和乙酰化反應合成N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺。并考察了醚化以及乙酰化等關鍵步驟的反應條件，較佳的反應條件：醚化反應以碳酸鉀作為縛酸劑；乙酰化化以三乙胺作為縛酸劑。三步總收率67.2%，產物及中間體經過1H NMR和MS確認。

N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺；1,4-二氟-2硝基苯；合成

有文獻報道酰胺類化合物具有重要的生物活性[1-4],例如有的酰胺類化合物有殺菌作用和殺蟲作用[5-8]。例如殷暢指出雙酰胺類超高效殺蟲劑的作用靶標新穎,對農業和衛生害蟲高效廣譜,是解決農藥殘留危害和害蟲抗性問題及保障農業生產發展的重要化合物。胡偉群報道吡唑酰胺類化合物對水稻紋枯病有良好的防效,對水稻安全。吡唑酰胺類化合物具有廣譜殺菌活性,較好的防治效果,可進行進一步的研究開發。

目前，臨床常用的藥物中含有酰胺結構的很多，例如鎮靜催眠藥地西泮，抗癲癇藥卡馬西平，鎮痛藥杜冷丁，中樞興奮藥尼可剎米，局麻藥利多卡因、普魯卡因，抗高血壓藥卡托普利，解熱鎮痛藥對乙酰氨基酚，非甾體抗炎藥吡羅昔康，抗代謝藥甲氨蝶呤，β-內酰胺類抗生素青霉素、阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢克肟，氯霉素類抗生素氯霉素等藥物的結構中都含有酰胺結構。

氟是最活潑的非金屬元素，也是電負性最大的元素，而且原子半徑對比，氟原子與氫原子兩者原子半徑最為接近。因此，有機分子中的氫原子被氟原子取代后，體積不會有較大的變化，生物體中的酶受體對含氟有機化合物往往不識別，有機氟化合物能毫無困難地代替非氟母體進入生物體內參與到代謝過程中。同時，由于含氟有機化合物中的C-H鍵的鍵能遠小于C-F鍵鍵能，且氟原子難以F+的形式離去，從而導致含氟有機化合物體現很強的氧化還原穩定性，使其在生物體內不易被代謝，阻礙其正常的代謝循環。所以，含氟原子藥物具有更好的生物利用度和生物選擇性等[9-14]。將氟原子引入藥物分子中是藥物改性的重要策略之一,有助于改善其物理化學特性[6]。

臨床常用藥物中含有氟原子的抗腫瘤藥氟尿嘧啶，喹諾酮類抗菌藥環丙沙星、諾氟沙星、氧氟沙星，調血脂藥阿托伐他汀等藥物都含有氟原子。

含氟有機化合物具有意想不到的生物活性，引起了藥物化學家的廣泛關注，并進行了大量細致的研究。自1957年5-氟尿嘧啶實現了癌癥治療的歷史性突破后，大量人工合成的含氟藥物被投放到市場上來。一些含氟藥物，如含氟喹諾酮類抗菌藥物、麻醉劑、載體藥物等相繼應用于臨床。

隨著藥物化學的發展，含氟藥物市場逐漸擴大。據不完全統計，全球銷售前200名的藥物中，含氟藥物就占15%，年銷售額接近400億美元。因此，含氟藥物應用開發前景廣闊。目前，以含氟化合物為基礎的新藥研發所占比例約為25%～30%。國內外生產的含氟藥物有抗腫瘤藥物、心血管系統藥物、抗感染藥物以及其他含氟藥物，并已有超過180個含氟藥物得到了臨床醫療試驗[15]。

N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺是一種重要醫藥中間體[16]，可用用于同時含有酰胺鍵和氟原子的化合物的合成。目前國內N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺合成還未見報道。

本文利用廉價易得的1,4-二氟-2硝基苯為起始原料，經醚化、硝基還原、乙酰化三步反應得到目標產物，文章還考察了o-烷基化中縛酸劑的選擇、反應溫度，乙酰化中縛酸劑、溶劑對反應的影響，合成路線如下：

1 實驗部分

1.1 主要儀器和試劑

micrOTOF-Q型質譜分析儀(德國Bruker公司)、400 MHz型核磁共振儀；FA2004N型電子天平（上海菁華集團公司）；顯微熔點測定儀X-4(北京泰克儀器有限公司)。

1,4-二氟-2硝基苯(分析純，湖北巨勝科技有限公司)，苯酚（分析純，德州潤昕實驗儀器有限公司）；無水碳酸鉀（分析純，廊坊鵬彩精細化工有限公司）；氫氧化鈉（分析純，武漢欣萬維化工有限公司）；碳酸氫鈉（分析純，濰坊海之源化工有限公司）；DMF(分析純，山東伯仟化工有限公司),乙酸乙酯（分析純，上海穆百化工有限公司）；還原鐵粉（分析純，濟寧泰諾化工有限公司）；氯化銨（分析純，濟寧樂天工藝品有限公司）；無水乙醇（分析純，上海翔圣化工有限公司）；乙酰氯（分析純，成都聯禾化工有限公司），三乙胺（分析純，濟寧宏民化學試劑有限公司）；二氯甲烷（分析純，蘇州杰貝銘化工材料有限公司）。

1.2 1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯的合成

在一個裝有球形冷凝管、機械攪拌器和溫度計的250 mL三頸瓶中先后加入15.9 g (0.10 mol)1,4-二氟-2硝基苯、9.87 g (0.105 mol)苯酚、15.2 g (0.11 mol)無水碳酸鉀，120 mL DMF,開動攪拌，然后慢慢升溫到100 ℃下，TLC點板檢測跟蹤反應，約3.5 h后，TLC顯示反應完全，停止反應。冷卻至室溫，向反應混合液中加入50 mL水，然后用乙酸乙酯（80 mL×2）萃取，合并有機層，有機層先后用水、飽和食鹽水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥過夜。最后減壓蒸餾除去大部分有機溶劑，得純凈的 1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯，收率：90.4％,1H-NMR (CH3Cl) δ(ppm): 7.71(dd, 1H, ArH), 7.38(t,2H,ArH), 7.27～7.15 (m, 2H, ArH), 7.08～6.99 (m, 3H, ArH). MS m/z [(M+1)+]: 234.05。

1.3 5-氟-2-苯氧基苯胺的合成

在一個裝有球形冷凝管、機械攪拌器和溫度計的250 mL三頸瓶中先后加入18.6 g (0.08 mol)1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯、21.4 g (0.40 mol)氯化銨，100 mL乙醇, 100 mL水，開動攪拌，然后慢慢升溫到70 ℃下，分批加入13.4 g (0.24 mol)鐵粉，控制反應溫度不高于80 ℃，TLC點板檢測跟蹤反應，約2 h后反應完全，停止反應。趁熱抽濾，再用甲醇(20×3 mL)洗滌濾餅，合并濾液和洗液，減壓蒸餾回收大部分有機溶劑，冷卻后析出大量固體，加水抽濾，水洗2次，得5-氟-2-苯氧基苯胺粗品，將粗品用乙醇重結晶，得純凈的淡黃5-氟-2-苯氧基苯胺，收率：86.6％,1H-NMR (CH3Cl) δ(ppm): 7.35 (t, 2H, ArH), 7.26 (t, 2H, ArH), 6.97～6.80 (m, 3H, ArH), 6.53(dd, 1H, ArH), 6.43(m, 1H, ArH), 3.82(s, 2H, NH2).MS m/z[(M+1)+]: 204.08。

1.4 N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺的合成

在一個裝有球形冷凝管、機械攪拌器和溫度計的250 mL三頸瓶中先后加入2.0 g (0.01 mol)5-氟-2-苯氧基苯胺、1.212 g (0.012 mol)三乙胺、50 mL二氯甲烷,開動攪拌，滴加0.942 g (0.012 mol)乙酰氯，且在滴加的過程中控制溫度小于0 ℃，滴加完畢，室溫攪拌反應，TLC點板檢測跟蹤反應，約4 h后反應完全，有固體析出，抽濾，并用水洗滌3邊，反應完畢后，蒸去部分二氯甲烷，加水攪拌析出白色固體，抽濾，然后水洗3次，得到N-(4-4-羥基苯基)-2-氯乙酰胺，收率85.8%。1H-NMR (CH3Cl) δ(ppm): 8.32 (dd, 1H, ArH), 7.72 (s, 1H, ArH), 7.72～7.32 (m, 2H, ArH), 7.17～7.10 (m, 1H, ArH), 7.00～6.96 (m, 2H, ArH), 6.85～6.65 (m, 2H, ArH), 2.16 (s, 3H, CH3).MS m/z[(M+1)+]: 246.09。

2 結果與討論

2.1 1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯的合成

酚羥基的醚化常用的敷酸劑有碳酸鉀、氫氧化鈉和碳酸氫鈉[17]。敷酸劑對反應的收率影響很大，堿性太強1,4-二氟-2硝基苯水解，太弱沒有作用。醚化反應時，選用DMF做溶劑、1,4-二氟-2硝基苯、苯酚摩爾比為0.95∶1、回流反應時間4 h條件下，考察敷酸劑對1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯產率的影響，結果見表1。

通過對比發現，選用碳酸鉀作為敷酸劑，反應收率較高。分析原因應該碳酸氫鈉堿性強，會使1,4-二氟-2硝基苯發生水解，碳酸氫鈉堿性較弱，起不到敷酸的效果，因此本反應選擇碳酸鉀作縛酸劑。

表1 敷酸劑對1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯產率的影響

2.2 5-氟-2-苯氧基苯胺的合成

芳環上下硝基還原，可以選擇的還原劑很多。查閱文獻[18-26]發現有水合肼，Pd/C/氫氣，Fe/NH4Cl，Fe/HCl等。水合肼的毒性比較大；Pd/C/氫氣還原，如果不加壓，反應時間長。在實驗發現Fe/NH4Cl還原效果比Fe/HCl好，反應收率較高，但是鐵粉比較重，在加入鐵粉及反應的過程中需要劇烈攪拌。

2.3 N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺的合成

芳伯氨基乙酰化常用的縛酸劑有乙酸鈉、碳酸鉀、三乙胺。乙酰化反應時，選用二氯甲烷做溶劑、5-氟-2-苯氧基苯胺、乙酰氯摩爾比為1∶1.2、低于零度反應時間4 h條件下，考察敷酸劑對N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺產率的影響，結果見表2。

表3 敷酸劑對N-(4-羥基苯基)-2-氯乙酰胺的影響

由表2 中的數據可以看出, 選擇三乙胺收率較高，分析原因應該是，碳酸鉀和三乙胺堿性較強，能夠及時除去5-氟-2-苯氧基苯胺和乙酰氯反應生產的HCl, 有利于反應向酰化反應進行。因此，故選用三乙胺作為縛酸劑比較合理。

3 結論

以1,4-二氟-2硝基苯為起始原料，以DMF為溶劑，在無水碳酸鉀的作用下，與苯酚發生O烷基化生產1-(4-氟-2-硝基苯氧基)苯，然后后者在鐵粉/氯化銨的作用下，以乙醇/水作溶劑，被還原生成5-氟-2-苯氧基苯胺。最后，5-氟-2-苯氧基苯胺在乙酰氯的作用下N-乙酰化，制備了目標產物N-（5-氟-2苯氧基苯基）乙酰胺。經過對各步反應的反應條件的考察，發現較適宜的反應條件是：醚化反應以碳酸鉀作為縛酸劑、DMF做溶劑；N-乙酰化中以三乙胺縛酸劑。三步反應的總收率67.2%，每一步反應收率都比較高，操作步驟簡單，適合工業化生產。

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Synthesis of N-(5-Fluoro-2-phenoxyphenyl)acetamide as Drug Intermediate

（Jiangsu Xuzhou Vocational College of Pharmaceutics, Xuzhou Jiangsu 221116, China）

First,1-(4-fluoro-2-nitrophenoxy)benzene was synthesized from 1,4-difluoro-2-nitrobenzene and phenol by the etherification reaction under the action of potassium carbonate. Then, N-(5-fluoro-2-phenoxyphenyl)acetamide was synthesized by nitro reduction and acetylation reaction. The reaction conditions of etherification and acetylation reactions were investigated. The optimum synthetic condition was given as follows: in the etherification reaction, potassium carbonate was used as acid binding agent; in the acetylation reaction, triethylamine was used as acid binding agent. The overall yield of the final product was 67.2%.The target compound was determined by 1H-NMR and MS.

N-(5-Fluoro-2-phenoxyphenyl)acetamide; 1,4-Difluoro-2-nitrobenzene; Synthesis

2021-05-06

石麗莉（1981-），女，講師，遼寧朝陽人，2004年畢業于遼寧中醫藥大學中藥制藥專業，研究方向：生藥學。

O622.4

A

1004-0935（2021）11-1645-04