中西醫治療絕經后骨質疏松癥的研究進展*

陳芳，張宜，徐立，劉琴，喻晶，楊麗君，陳利鋒

(1.中國人民解放軍中部戰區總醫院醫療保障中心實驗動物室，武漢 430070；2.武漢科技大學醫學院，武漢 430065；3.中國人民解放軍中部戰區總醫院風濕免疫科， 武漢 430070)

骨質疏松是骨組織微結構退行性改變導致骨脆性增加，易發生骨折的一種代謝性骨病。每年全世界有超過2億人受到骨質疏松影響[1]。其中在歐盟國家，受到骨質疏松影響的人數約為2750萬，由此導致的新增骨折病例約350萬例[2]。在美國，骨質疏松導致的骨折人數約為150萬。骨質疏松的易發人群主要集中在絕經后婦女，其原因可能是婦女絕經后雌激素水平降低，致破骨細胞活性增加，骨質丟失[3]。絕經后骨質疏松癥是影響中老年婦女生活質量的主要因素之一，其患病人數多、致傷致殘率高，己被公認為世界性公共衛生問題。筆者總結了國內外有關中西醫研究進展，包括其發病機制與相應治療手段，為絕經后骨質疏松癥的臨床治療提供參考。

1 骨質疏松的發病機制

1.1骨骼的結構與骨質疏松 為了防止斷裂，骨骼既需要具有彈性，也需要保持硬度，這是通過骨骼的分層結構實現的：Ⅰ型膠原蛋白原纖維以三螺旋結構纏繞，與非膠原蛋白結合在一起，這種結構有助于緩沖外界的剪切力；此外，羥基磷灰石晶體沉積在膠原蛋白結構中，增加了骨骼的硬度。對于骨質疏松癥患者，其骨骼中膠原纖維與非膠原纖維之間的交聯蛋白質減少，導致骨質的拉伸強度減弱[4]。此外有研究發現，在骨質疏松癥患者的骨骼內，羥基磷灰石晶體相對較大，使得骨骼更脆，更容易發生骨折[5]。

1.2骨細胞與骨質疏松 骨骼中的細胞主要包括成骨細胞、骨細胞和破骨細胞3種類型，其中骨細胞占90%～95%。在骨形成的過程中，成骨細胞產生新的膠原蛋白基質，而破骨細胞負責骨質的吸收。對于成骨細胞和破骨細胞活性的調節，許多相關細胞信號通路發揮著重要的作用。包括核因子κB、Wnt等，都可能成為抗骨質疏松癥的相應藥物靶點[6]。

1.3絕經后婦女的骨質疏松 絕經后骨質疏松癥屬于原發性骨質疏松癥的一種，也稱為I型骨質疏松癥。骨質的形成和再吸收的平衡對骨量和強度具有關鍵性的影響。對于老年人，尤其是在絕經后的婦女中，破骨細胞活性大于成骨細胞活性，造成了負平衡，導致骨質流失。兩性之間的骨小梁結構本身存在差異，相對于男性而言，女性的骨小梁更薄，隨著年齡的增大，其骨質減少更為顯著，骨皮質的孔隙增加也更快。造成這種性別差異的機制尚不完全明確。目前的研究普遍認為，女性進入絕經期后，體內的激素水平急劇下降，引起骨代謝紊亂，誘發骨質疏松。因此，雌激素替代治療是目前治療絕經后骨質疏松癥的主要方案之一。有研究報道，雌激素缺乏會促進炎癥細胞因子如白細胞介素( IL)-2、IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α等的產生，并增強破骨細胞活性，這可能是導致絕經后骨質疏松的成因[7]。

2 絕經后骨質疏松的西醫防治

2.1運動和生活習慣 研究表明，負重運動可以增加肌肉質量，并暫時增加骨密度[8]。盡管隨機試驗的數據并未發現負重運動會降低骨折的風險，一些常規體力活動確實會對骨骼微結構產生有益的影響[9]。例如瑜伽和太極拳，可能會增加肌肉，降低跌倒的風險。 除此之外，吸煙與骨密度的降低相關，而過量飲酒會增加跌倒的風險，戒除煙酒對于骨質疏松的防治是有益的。

2.2鈣和維生素D 鈣和維生素D預防骨質疏松性骨折的功效尚存在爭議[10]。在一項包含超過36 000例絕經后女性的大型隨機試驗中，鈣(1000 mg ·d-1)加維生素D(400 U·d-1)對骨折沒有顯著影響。然而對幾項大規模試驗的薈萃分析發現，補充鈣和維生素D可使骨折風險下降，特別是對于鈣或維生素D攝入較少的人群。單獨補充維生素D似乎對降低骨折風險或增加骨密度沒有益處。同時，過大劑量的鈣攝入可能增加腎結石的風險[11]。對于大多數絕經后婦女，防治骨質疏松癥的標準建議是總鈣攝入量1000～1500 mg ·d-1(通過飲食、補充劑或兩者兼有)，總維生素D攝入量600～800 U·d-1。

2.3雌激素和選擇性雌激素受體調節劑 補充雌激素對骨細胞、破骨細胞和成骨細胞具有直接影響，可導致骨吸收的抑制，維持骨形成。臨床試驗表明，雌激素治療顯著減少骨折的發生率[12]，從而發揮治療骨質疏松的作用。相關研究表明，激素替代治療絕經后骨質疏松癥有獨特優勢，并與年齡、劑量、給藥方式等有著密切關系[13]。有研究建議，60歲以下或是絕經小于10年內的婦女，應將激素用于早期的預防和治療骨質疏松癥，但大于60歲或絕經大于10年的婦女使用則有可能增加冠心病的風險[14-15]。而相關研究表明，雌激素透皮貼與口服激素治療相比，經皮雌激素不僅可降低靜脈血栓、動脈硬化等疾病，還具有保護心臟的作用[16-17]。短期內小劑量的雌激素即可增加骨密度，然而與雌激素相關的風險(包括乳腺癌和心腦血管血栓形成等)限制了其作為骨質疏松癥的一線療法，目前臨床上多采用雌激素聯合治療的方案[18-20]。CAULEY等[21]通過對絕經后骨質疏松癥患者的臨床觀察，證實了雌激素加上黃體素聯合常規方案治療絕經后骨質疏松癥療效確切，不良反應小，具有臨床應用價值。

選擇性雌激素受體調節劑(selsctive estrogen receptor modulators，SERMs)可激活不同的雌激素組織受體。雷洛昔芬是一種已被批準治療骨質疏松癥的SERM，可抑制骨骼吸收，增加脊柱骨密度，并將椎體骨折的風險降低30%，但對非椎骨或髖部骨折沒有影響[22]。長期使用雷洛昔芬能減少高風險女性患乳腺癌的風險，但增加血栓栓塞事件的風險[23-24]。美國食品藥品管理局(FDA)批準了另一種SERM：巴多昔芬與雌激素聯用，來預防骨質疏松癥。但目前有關雌激素與SERMs聯合用藥時間研究比較短，還有待進一步研究證實[25]。

2.4雙膦酸鹽 雙膦酸鹽能抑制骨骼重塑。隨機試驗表明，口服和靜脈注射雙膦酸鹽可減少骨折的風險[24，26]。雖然雙膦酸鹽通常是安全的，導致輕度低鈣血癥和肌肉疼痛概率較小，但也有少量的嚴重不良反應病例報道[27]，包括髖骨骨折和下頜骨壞死。對于肌酐清除率<35 mL·min-1且血清維生素D水平正常的患者，應限制使用雙膦酸鹽;對于低水平25-羥基維生素D患者，雙膦酸鹽可導致低鈣血癥。

在兩項關于阿侖膦酸鹽干預骨折的隨機配對試驗中[28-29]，絕經后婦女在使用阿侖膦酸鈉(前2年劑量為5 mg·d-1，之后10 mg·d-1)后，椎體骨折概率顯著降低。另外兩項隨機對照試驗中，對絕經后婦女使用利塞膦酸鹽(5 mg ·d-1)，椎體骨折的風險較安慰藥組降低41%～49%，骨質疏松癥導致的非椎體骨折風險降低33%～40%[30-31]。一項超過3年的試驗表明，伊班膦酸鈉(2.5 mg ·d-1)可使椎體骨折的發生率降低62%。對骨密度T值低于-3.0的亞組進行試驗后分析，使用伊班膦酸鹽顯著降低了非椎體骨折的發生率[32]。

2.5地諾單抗(denosumab) 地諾單抗是第一個被批準用于治療骨質疏松癥的生物藥。地諾單抗通過與核因子-κB配體受體致活劑(receptor activator of nuclear factor-κB ligand，RANKL)結合來抑制骨骼再吸收，從而減少破骨細胞的分化。與雙膦酸鹽不同，地諾單抗可適用于腎功能嚴重受損的女性患者。一項針對女性(要求骨密度T值<-2.5但不低于-4.0)的大規模臨床試驗表明，地諾單抗治療(60 mg，每年兩次皮下注射)能顯著降低椎體骨折(減少68%)、髖部骨折(減少40%)和非椎體骨折(減少20%)風險[33]。與雙膦酸鹽治療相比，地諾單抗導致的非典型股骨骨折、頜骨骨折和骨壞死病例較為罕見。

2.6特立帕肽(teriparatide) 特立帕肽是一種合成的重組人甲狀旁腺激素氨基端1-34活性片段，主要作用機制是增加骨形成。在一項針對低骨密度女性的試驗中，特立帕肽(每天皮下注射20 μg)可降低椎體骨折骨折(65%)和非椎體骨折(35%)風險，但沒有降低髖部骨折的風險[34]。在雙磷酸鹽治療之后使用特立帕肽依然有效，療效只會輕微降低[35]。而特立帕肽停藥后，其效果會很快失去，因此需要銜接其他的抗骨吸收藥物治療。

3 絕經后骨質疏松的中醫防治

3.1中醫治療原則 中醫治療骨質疏松的原則是“辨證施治，病癥結合，整體調節，防治結合”。依據骨質疏松癥的中醫癥候遣方用藥，達到“改善臨床癥狀，延緩骨量丟失，或增加骨量，降低骨折風險，提高生活質量”的目的[36]。

3.2中醫治療 骨質疏松癥在中醫理論中，多歸為“骨痿”“骨痹”等范疇。“骨痿”“骨痹”與肝腎功能衰退有關。絕經后婦女“天癸竭”，腎中精氣大衰，無力滋養骨髓，遂成“骨痿”[37]。秦臻等[38]對31篇相關文獻做出整理統計，在絕經后骨質疏松中使用頻次靠前的單味藥中，以補益藥居多，包括淫羊藿、黃芪、杜仲、當歸、熟地黃等；其次為活血化瘀，其余為收澀藥、利水滲濕藥等。伊偉恩等[39]篩選了271首治療骨質疏松癥的方劑，其中使用頻率最高的5味藥依次為：熟地黃、淫羊藿、黃芪、骨碎補、補骨脂。王舒等[40]將近年文獻中治療骨質疏松常用的單味藥分為補腎類(包括杜仲、鹿角膠、淫羊藿、骨碎補等)，活血化瘀類(包括丹參、三七、牛膝等)，其他類(包括蛇床子、葛根)。總體而言，臨床上對于骨質疏松的防治多從補腎角度出發，輔以強筋壯骨、健脾養血、活血祛瘀等思路[41]。針對骨質疏松，常用的復方制劑包括補腎活血方[42]、養血固腎湯[43]、六味地黃丸[44]、仙靈骨葆膠囊[45]、二仙湯[46]等，基本都圍繞補腎這一思路展開。

3.3中西醫聯合治療 根據2015年12月原國家食品藥品監督管理總局發布的中藥新藥治療原發性骨質疏松癥臨床研究技術指導原則，臨床推薦中藥與鈣劑和維生素D等基礎治療藥物聯合使用[47]。單純中藥或是西藥治療絕經后骨質疏松癥效果不理想時，可依據臨床病理特點及類型，選擇中西醫聯合治療。但中西藥物聯合應用比較復雜，要充分考慮藥物間的相互影響，需要大樣本、長時間的臨床研究來進一步明確中西醫聯合用藥的療效和安全性。

3.4中醫預防 中醫學“治未病”理論最早記載于黃帝內經，“未病先防、既病防變、瘥后防復”的指導原則，在預防絕經后骨質疏松中具有鮮明的特色和優勢。具體可以從以下幾個方面著手：①充分認識本病的嚴重性和危害性，重視科普宣傳教育，傳輸相關預防知識。②積極的預防方法涉及衣食住行等多方面，如順應天時，適度運動；飲食有節，營養均衡；起居有常，不妄作勞；精神內守，調暢情志等。③一旦診斷，應盡早治療，延緩進展，同時改善環境，預防跌倒，進一步加劇病情。④骨質疏松性骨折患者經治療后，在醫生的指導下，積極主動地進行康復鍛煉，同時注重心理健康，定期復查[48]。

4 展望

西藥治療絕經后骨質疏松癥尚存在療效不甚理想、不良反應較多、個體化差異、費用高等問題，而中醫治療絕經后骨質疏松標準仍不統一，各種藥物的有效成分及作用機制尚不明確。為使中醫藥治療絕經后骨質疏松更具科學性，規范化和定量化的研究仍有待加強[49]。隨著我國逐漸步入老齡化社會，絕經后骨質疏松癥的防治需求將會更加迫切，中西醫相關領域研究者應取長補短，充分利用傳統醫學的博大精深以及獨特的優勢，切實提高中老年婦女的生活質量。