超聲造影在甲狀腺癌中應用研究

金 壯， 于 馨， 高 越， 蘇曉妮， 蔣 南， 曹軍英

北部戰區總醫院 超聲診斷科，遼寧 沈陽 110016

甲狀腺結節在成人中很常見，根據不同的檢查類型，其發病率約為19%～68%[1]。大部分屬于良性甲狀腺結節，惡性甲狀腺結節約占7%～15%[2]。目前，常規超聲已成為甲狀腺檢查的首選方法。然而，由于操作者的經驗、儀器條件、診斷標準以及良惡性結節超聲特征的重疊，導致檢查結果差異較大。超聲造影是一種血池成像技術，已廣泛應用于肝、腎、胰腺、乳腺等病變的檢查，可作為常規超聲的補充和輔助。超聲造影可以實時觀察甲狀腺結節的血流動力學變化。既往研究表明，超聲造影對甲狀腺癌的診斷具有良好的敏感性和特異性[3-4]。低增強模式是超聲造影中預測甲狀腺惡性結節最常見的指標之一[4-5]。此外，不均勻增強模式及周邊環狀增強模式也可以作為甲狀腺良惡性結節的鑒別指標之一[6-7]。然而，超聲造影在甲狀腺癌診斷中的應用仍存在爭議。在對甲狀腺結節的超聲造影檢查中，筆者發現一些惡性甲狀腺結節在增強晚期表現出了特殊的特征，即造影劑滯留特征，這一特征與廓清過程中病變內微泡運動減慢或停滯有關，持續時間約為30～50 s。同時，增強晚期(超聲造影后30 s)病灶內[8]增強強度高于周圍正常甲狀腺組織增強強度。而在良性甲狀腺結節超聲造影檢查中未觀察到滯留特征。本研究旨在探討造影劑滯留特征在診斷甲狀腺癌中的作用。現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析自2019年4月至2020年5月北部戰區總醫院收治的168例連續接受超聲造影檢查的甲狀腺結節患者的臨床資料。在常規超聲檢查中，診斷為不確定或可疑的惡性結節作為超聲造影檢查目標。納入標準：(1)甲狀腺超聲造影后接受手術或細針穿刺的患者；(2)1年內至少接受兩次細針穿刺細胞學檢查的甲狀腺良性病變患者(腺瘤除外)；(3)初次行細針穿刺細胞學檢查并隨訪12個月的甲狀腺良性病變患者(腺瘤除外)；(4)結節最大徑線>0.5 cm。本研究經醫院倫理委員會批準通過。

1.2 研究方法

1.2.1 甲狀腺超聲造影 所有常規超聲和超聲造影檢查均由2名具有至少5年超聲造影經驗的超聲醫師完成，使用Samsung RS80A(RS80A；Samsung Madison Co.，Ltd.，Seoul，Korea)或GE Vivid E9(General Electric Healthe，Milwaukee，WI，USA)，配備5～12 MHz或4～15 MHz線性陣列探頭。選擇結節最大徑線平面，切換為超聲造影模式。超聲造影采用實時低機械指數(MI=0.05～0.07)灰度諧波成像。由于微泡破壞與病變的深度和聚焦區域有關，因此，聚焦位置調節至較病變部位稍深位置，以避免破壞微泡。SonoVue(Bracco SpA)通過20或22號外周靜脈導管以2.0 ml的劑量以丸狀注射入肘靜脈，隨后以5 ml生理鹽水沖洗。在啟動計時器的同時，盡可能保持成像平面穩定。實時動態圖像采集持續至少2 min。

1.2.2 圖像說明 滯留特征指在廓清過程中，病變內微泡運動明顯減慢甚至停滯，并在增強晚期增強強度高于周圍正常甲狀腺組織增強強度。根據結節是否存在造影劑滯留特征，兩位超聲醫師將結節分為滯留組和非滯留組。甲狀腺結節的增強特征類型分為低增強、等增強或高增強(與周圍正常甲狀腺組織比較)。在兩名超聲醫師意見不一致的情況下，經過討論后達成共識。

2 結果

2.1 患者的一般資料 168例患者中，男性35例，女性133例；結節205個，其中，惡性113個，良性92個；平均年齡(45.6±11.4)歲；平均病灶大小(1.4±0.7)cm。滯留組25例患者，35個結節，均為乳頭狀癌；中位病灶大小為1.0 cm(0.8，1.2 cm)。非滯留組143例患者，170個結節，其中，良性結節92個，分別為濾泡腺瘤12個、結節性增生73個、甲狀腺炎7個；惡性結節78個，分別為乳頭狀癌76個、濾泡癌1個、髓樣癌1個；中位病灶大小為1.2 cm(0.7，1.6 cm)。滯留組與非滯留組患者的腫瘤病灶大小比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 超聲醫師對甲狀腺結節滯留特征一致性分析 2名超聲醫師對滯留特性的一致意見是0.94。2名超聲醫師對4例甲狀腺結節有不同的意見，3例甲狀腺結節經協商確定存在滯留特征，1例甲狀腺結節經協商確定無滯留特征。

2.3 甲狀腺超聲造影診斷結果 檢測到具有滯留特征的結節均為乳頭狀癌，特異性為100.0%(92/92)。其中，27個結節呈等增強或高增強，剩余8個結節呈低增強。只有約31.0%(35/113)的惡性結節表現出滯留特征。在非滯留組，94個結節呈等增強或高增強，76個結節呈低增強模式。惡性結節中呈低增強67個(59.3%)，呈等增強28個(24.8%)，呈高增強18個(15.9%)。良性結節中，呈低增強16個(17.4%)，呈等增強40個(43.5%)，呈高增強36個(39.1%)。應用滯留特征+低增強模式診斷甲狀腺癌的敏感性、特異性及準確率均高于單純應用滯留特征或低增強，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。典型病例見圖1。

表1 超聲造影對甲狀腺癌診斷效能/例(百分率/%)

圖1 女性患者，35歲，右葉甲狀腺下部深層可見一低回聲結節(病理結果顯示為乳頭狀癌，超聲造影顯示在增強晚期該病灶增強強度高于周圍甲狀腺組織增強強度)

3 討論

超聲造影診斷甲狀腺良惡性結節的分析方法很多，包括定量分析和定性分析。一項對7項合格研究的薈萃分析顯示，超聲造影診斷甲狀腺癌的定性分析比定量分析具有更好的敏感性和特異性[9]。Ma等[10]報道了超聲造影對甲狀腺良惡性結節鑒別診斷較有價值的兩個指標是環形增強和均勻性增強。一些研究表明，低增強和不均勻增強模式代表惡性甲狀腺結節[11-12]，而高增強和周邊環形增強模式代表良性結節[5，13]。在本研究中，一種新的對比增強模式(滯留特征)可能可以預測惡性甲狀腺結節。

本研究結果發現，滯留特征在惡性結節中并不少見，約占31.0%(35/113)。滯留特征被證明對乳頭狀癌具有高度的預測作用，其特異性和PPV可與目前臨床實踐中使用的其他方法相媲美[4，8]；但是敏感性和準確度并不高。本研究結果發現，低增強模式診斷甲狀腺癌的敏感性、特異性、PPV、NPV和準確率分別為59.3%(67/113)、82.6%(76/92)、80.7%(67/83)、62.3%(76/122)、69.7%(143/205)，這與其他研究結果[4-5]稍有偏差，推測可能是不同研究的樣本量存在差異所致。

由于無統一的定量或定性研究標準，超聲造影的單一特征似乎對惡性結節的診斷無足夠的敏感性或特異性。因此，需要結合多個超聲造影指標來識別甲狀腺癌[4]。本研究結果發現，滯留特征聯合低增強模式診斷甲狀腺癌的敏感性、特異性、PPV、NPV和準確率分別為83.2%(94/113)、82.6%(76/92)、78.3%(94/120)、80.0%(76/95)、82.9%(170/205)，這與Liu等[14]的薈萃分析結果一致。當滯留特征聯合低增強模式時，診斷甲狀腺癌的準確率從69.7%(143/205)上升到82.9%(170/205)，誤診率下降約13.2%(27/205)。

針對部分甲狀腺乳頭狀癌出現滯留特征，筆者推測可能與以下原因相關：(1)惡性腫瘤細胞數目多、體積增大，大多數乳頭狀癌具有典型的特征，如腫瘤乳頭由纖維血管組織的中軸組成，并被一層或多層的立方體或棱柱狀上皮細胞所覆蓋[15]。乳頭狀癌細胞較甲狀腺濾泡細胞體積大，且呈多層排列，對間質成分造成擠壓，尤其是微靜脈缺乏肌層，更容易受到擠壓，增強晚期導致微泡回流障礙，流速減慢甚至停滯，導致出現滯留現象；相反，無滯留特征的結節，尤其是良性結節細胞體積小，呈單層排列，對間質成分壓力較小，因此無滯留特征出現。(2)微血管密度大，惡性腫瘤細胞具有誘導血管生成的作用[16]，導致腫瘤具有更豐富的血管。(3)惡性腫瘤細胞誘導血管生成，新生血管發育不成熟，血管扭曲，血管直徑變化大。(4)惡性腫瘤一些微小靜脈可能有癌癥栓子，所以，靜脈回流被阻塞。

本研究存在局限性。首先，本研究為回顧性分析，存在不可避免的選擇偏差。選擇偏倚傾向于包含更多的惡性結節，影響PPV和準確率。第二，本研究的患者數量相對較少，顯示滯留特征的結節數量比例較低，但也可以表明滯留特征是乳頭狀癌的一個具有統計學意義的預測因素(P<0.05)。盡管如此，也有必要對更大的患者群體進行進一步的調查，以驗證該特征的預測能力。最后，本研究并非所有甲狀腺結節均為術后病理確診，可能會出現一些假陰性結果，從而影響最終的分析結果。

綜上所述，滯留特征可能是一種新的發現，有助于在超聲造影檢查中預測甲狀腺乳頭狀癌。在超聲造影評估中，滯留特征聯合低增強模式可以提高對甲狀腺乳頭狀癌的診斷準確率。