營養素、腸道菌群與健康

梁玉慧 鄭鉅圣

腸道菌群存在于我們每個人的腸道中，雖然看不見也摸不著，卻時刻在發揮重要的作用。雖然它們是“菌”，卻可以與人類和平相處。它們受到基因、飲食營養、藥物、生活方式等各種環境因素的影響，同時也對我們的健康起著重要的調節作用。

腸道菌群與健康

我們的腸道里生活著數萬億的微生物，包括細菌、真菌、病毒和其他單細胞生物等，統稱為腸道菌群。它們是人體內環境的重要組成部分，重量可達1～2公斤，被視為人體的另一個“器官”。腸道內數量龐大的微生物與宿主之間存在著重要的相互作用。近年來，隨著測序技術的發展和多組學檢測的深入，人們對腸道微生物的了解也越來越具體。目前已經發現，腸道菌群不僅會影響人體對食物的消化和對營養的吸收，同時也在人類各種疾病，包括肥胖癥、心血管疾病、2型糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等神經系統疾病中扮演著重要的角色。自2013年至今，有超過3萬篇科學論文涉及腸道菌群，足以證明它對于人類健康的重要性[1]。

腸道菌群從嬰兒出生便開始逐漸建立，母親的陰道、母乳、產房的環境等都會影響腸道菌群的定植。隨著嬰兒慢慢地生長發育和多樣化輔食的添加，人體內腸道菌群的多樣性和豐富度逐漸增加并趨于相對穩定。然而，腸道菌群由于受到人類宿主生活方式和飲食習慣的影響仍處于動態變化中，并且飲食營養逐漸成為影響腸道菌群最重要的因素之一。世界上不存在相同的兩片樹葉，同樣也不存在兩個相同的腸道菌群個體。事實上，即使是年齡和人體特征相仿的健康個體，其腸道菌群也有很大的差異，這就導致至今對于“健康”的腸道菌群仍然沒有一個很明確的定義。通常，人們認為存在較少的致病菌、同時具有較高多樣性和豐富度的腸道菌群是相對健康的。

腸道菌群的多樣性和豐富度與人體健康之間存在著密切的關系。在不同的研究中均發現，與健康對照組相比，患炎癥性腸病、克羅恩病、2型糖尿病、肥胖癥、濕疹和阿爾茨海默病等人群的腸道菌群多樣性較低，而且具有與健康對照組不同的腸道菌群組成。目前已有大量以疾病為中心的研究，試圖找到特定的微生物或者微生物群作為生物標記物用于疾病的診斷。飲食作為腸道菌群結構組成的決定因素之一，與身體健康密切相關，也已成為人們關注的熱點。

營養素與腸道菌群

營養素主要是指為了維持人體生長發育、繁殖等一切自然生命活動和過程而需要從食物中攝取的物質。人體對營養素的消化和吸收主要發生在胃腸道。而大多數微生物居住在消化道較遠端的地方，在那里每克生物量就有超過1011個細胞。在大部分營養物質（宿主能消化的）被吸收后，大多數的腸道微生物就會暴露在剩余食物中，包括宿主無法消化的膳食纖維和其他食物殘渣。腸道菌群再進一步利用這些營養物質合成部分維生素、必需氨基酸以及短鏈脂肪酸等重要的代謝副產品，以促進宿主的身體健康。而短鏈脂肪酸的副產物，如丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽等又可以作為腸上皮細胞的主要能量來源。

蛋白質、脂質、碳水化合物、維生素、礦物質等作為主要的營養素，是維持機體正常生命活動的基礎，同時對腸道菌群的結構組成和功能也有著重要的影響。飲食中所包含的營養素的種類和數量不僅會直接影響宿主體內腸道菌群的組成，同時也會通過影響宿主的新陳代謝和免疫系統，間接地塑造腸道菌群。

膳食蛋白可被蛋白酶和肽酶水解，在腸道中生成氨基酸、二肽和三肽，這些消化產物會被某些微生物利用或被小腸的腸細胞吸收。微生物群和宿主之間的氨基酸交換可能是雙向的，腸道菌群在膳食蛋白的消化吸收和氮循環過程中扮演著重要的角色。而未被消化的氨基酸通常不被結腸細胞吸收，而是通過腸道菌群發酵成大量的細菌代謝物或其他終產物，如短鏈脂肪酸、硫酸氫和氨等。在一項以職業橄欖球運動員和普通健康男性作為對照的觀察研究中發現，蛋白質的攝入量與腸道菌群多樣性呈正相關。另外一項研究比較了歐洲兒童和非洲農村兒童的腸道菌群，結果發現攝入更多動物蛋白（肉、蛋、奶酪等）的歐洲兒童腸道中擬桿菌屬和另枝菌屬的細菌豐度更高。同樣在一項對成年人進行飲食干預的研究中也發現，富含動物蛋白的飲食模式會導致腸道菌群中擬桿菌屬和嗜膽菌屬的豐度也有所增加，而羅斯拜瑞氏菌、直腸真桿菌和布氏瘤胃球菌的豐度卻有所減少[2]。此外，多項臨床研究發現，炎癥性腸病患者糞便中的直腸真桿菌豐度低于健康受試者。而在一項大規模的前瞻性研究中發現，高蛋白質，尤其是動物蛋白質的攝入量與炎癥性腸病的發生率顯著升高有關。這些研究證據表明蛋白質、腸道菌群和人體健康之間有著密切的關系。

食物中主要的脂肪類型是飽和脂肪和不飽和脂肪，大多數膳食油脂中都包含著不同比例的飽和脂肪和不飽和脂肪。研究發現，攝入較高的飽和脂肪和反式脂肪會升高血液中的總膽固醇和低密度脂蛋白含量，進而增加心血管疾病的患病風險。而有益健康的脂肪，如單不飽和脂肪和多不飽和脂肪則能夠降低慢性疾病的患病風險。典型的西方飲食中飽和脂肪和反式脂肪含量高，單不飽和脂肪和多不飽和脂肪含量低，因此容易引發諸多健康問題。研究顯示，高脂飲食會增加厭氧微生物總量以及擬桿菌屬的細菌數量，而低脂飲食會在雙歧桿菌豐度增加的同時，降低人體空腹血糖和總膽固醇含量。在一項為期6個月的干預研究中發現，低脂飲食與腸道菌群多樣性增加有關，而高脂飲食與糞桿菌屬的減少，以及另枝菌屬和擬桿菌屬的增加有關[3]。研究人員對飲食組成分別為高脂肪、低纖維與高纖維、低脂肪的受試者腸道菌群進行比較時，發現后者的腸道菌群中具有更豐富的普雷沃菌屬，而目前的證據表明，這種細菌都是對人體健康有益的微生物。進一步通過前瞻性隊列研究發現，主要來自食用油的n-6多不飽和脂肪酸與糖尿病患病風險呈正相關，與腸道菌群多樣性呈負相關。因此，過多地攝入n-6不飽和脂肪酸很可能對腸道菌群的組成和功能產生不利影響，從而增加糖尿病的患病風險[4]。

碳水化合物是目前在腸道菌群相關研究中出現頻率相對較高的營養素。它可以分成兩類：可消化的和不可消化的。可消化的碳水化合物包括淀粉和糖，如葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖等，它們在小腸中被酶降解；不可消化的碳水化合物包括膳食纖維和抗性淀粉，在小腸中不能被酶降解，它們會到達大腸，在那里被微生物發酵。在我國蒙古族人群中開展了一項觀察研究：第1周，志愿者先將小麥作為主食，研究人員發現其腸道中鏈狀雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌的數量顯著增加。接下來的第2周和第3周，志愿者分別以大米和燕麥為主食，第2周后，發現其腸道中青春雙歧桿菌、長雙歧桿菌、魏斯氏菌和黏滑羅斯菌的豐度急劇下降，而第3周后卻又急劇上升[5]。還有其他的研究表明，富含高纖維的飲食干預，包括全谷物、菊粉、低聚果糖混合纖維、可溶性玉米纖維及全麥面包等，不僅會增加腸道微生物的多樣性，而且也會增加糞便中一些有益的微生物，如雙歧桿菌、乳酸菌、艾克曼菌、普拉梭菌、羅斯拜瑞氏菌和普氏菌等的含量。而這些微生物能夠發酵膳食纖維，從而生成乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等短鏈脂肪酸。這些短鏈脂肪酸不僅能夠通過激活G偶聯受體調控宿主代謝、改善胰島素敏感性、促進葡萄糖穩態，同時還能與免疫因子相互作用，維持腸道免疫穩態。

除了以上提到的蛋白質、脂肪和碳水化合物等宏量營養素之外，維生素和礦物質等微量營養素對人體健康同樣至關重要，科學家們也圍繞著微量營養素與腸道菌群及人類健康的關系展開了一系列研究[6]。盡管有關營養素的研究對于理解飲食與健康具有重要的作用，在過去幾十年里也取得了很好的進展，然而，當代營養學研究已經從對營養素的研究轉為對膳食模式和食物本身的研究，因為沒有營養素是孤立起作用的。因此，對于營養素與腸道菌群關系的研究也轉為對飲食模式與菌群結構及健康關系的研究。如近幾年不少證據表明地中海飲食模式能夠通過改善腸道菌群，進一步促進機體代謝健康。該飲食模式以均衡地攝入水果、谷物、蔬菜以及單不飽和脂肪和多不飽和脂肪為基礎。一項在肥胖人群中開展的研究發現，在堅持地中海飲食一年之后，受試者腸道內羅斯氏菌屬和顫螺菌屬的豐度增加，而這兩種都是對人體相對有益的微生物。

營養素、腸道菌群與疾病：因果關系還是相關關系？

盡管有諸多基于模式生物開展的機理研究機制和探索證明了腸道菌群對人類疾病及健康的影響，然而大部分菌群與疾病的因果關系并沒有在人類身上進行過驗證。同樣，關于營養素與腸道菌群的研究也沒有源于人類的充分證據，以往小樣本的人類干預試驗往往局限于益生菌及益生元領域，沒有很好的外推性。從證據等級的角度上看，基于人群的隨機對照試驗和前瞻性隊列是最佳的研究方式，而這兩種方式的應用在營養素與菌群領域仍然相當有限，也就是說，目前的研究證據等級相對較低，絕大部分相關研究有待進一步開展。

因此，有關營養素、腸道菌群與疾病的研究應該遵循三步走策略：一是積累更多大樣本量的人群證據，比如利用橫斷面或病例對照的研究方式進行觀察和探索；二是利用跟蹤隨訪的方式，研究飲食營養的變化對腸道菌群的影響，以及腸道菌群隨著時間的變化與疾病的關系；三是利用隨機對照的方式，研究探索營養素對腸道菌群和疾病的影響，或者基于人群隊列和孟德爾隨機化分析研究營養素、腸道菌群和疾病三者之間的因果關系。

此外，當前有關腸道菌群與健康以及營養素與腸道菌群的研究絕大部分仍局限于腸道細菌范圍，而細菌僅僅是腸道菌群的一個組成部分，因此，可將腸道中的病毒、真菌與人類健康作為未來的研究方向。比如真菌控生作用理論就提出了由真菌來調控腸道菌群和宿主生態的全新理論[7]。近年來，基于人群的關于腸道真菌組相應的描述性工作正在慢慢展開，關于腸道病毒組的越來越多的研究工作也在逐步開展。期待這些方向能進一步推動營養素、腸道菌群與疾病的研究發展，為營養學及其相關領域研究提供新的思路。[1]Valdes A M， Walter J， Segal E， et al. Role of the gut microbiota in nutrition and health. British Medical Journal. 2018， 361： k2179.

[2]Riaz M S， Shi J， Mehwish H M， et al. Interaction between diet composition and gut microbiota and its impact on gastrointestinal tract health. Food Science and Human Wellness， 2017， 6（3）： 121-130.

[3]Wan Y， Wang F， Yuan J， et al. Eff ects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites， and their relationship with cardiometabolic risk factors： a 6-month randomised controlled-feeding trial. Gut， 2019， 68（8）： 1417-1429.

[4]Miao Z， Lin J S， Mao Y， et al. Erythrocyte n-6 polyunsaturated fatty acids， gut microbiota， and incident type 2 diabetes： A prospective cohort study. Diabetes Care， 2020， 43（10）： 2435-2443.

[5]Li J， Hou Q， Zhang J， et al. Carbohydrate staple food modulates gut microbiota of mongolians in China. Front Microbiol， 2017， 8： 484.

[6]Yang Q， Liang Q， Balakrishnan B， et al. Role of dietary nutrients in the modulation of gut microbiota： A narrative review. Nutrients， 2020， 12（2）.

[7]Zheng J S， Wahlqvist M L. Regulobiosis： A regulatory and food system-sensitive role for fungal symbionts in human evolution and ecobiology. Asia Pacifi c Journal of Clinical Nutrition， 2020， 29（1）： 9-15.

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