膽囊息肉大小的手術閾值

吳鋼，蔡端

（復旦大學附屬華山醫院 普外科，上海 200040）

膽囊息肉（gallbladder polypoids，GP）是指影像學檢查發現的所有膽囊黏膜隆起性病變的統稱[1-2]。目前尚缺乏對GP準確的流行病學研究[3]，文獻報告GP在全球成人的患病率約為0.3%～12.3%，其中約5%具有惡性潛能或者是惡性的[4-5]。而在膽囊切除術后的標本中約0.004%～13.8%發現GP[6]，GP已成為許多國家常見的膽道疾病和公共衛生問題。GP可分為腫瘤性息肉（真性息肉）和非腫瘤性息肉（假性息肉），前者包括所有惡性病變（腺癌最常見）和癌前期病變（腺瘤等），后者包括膽固醇息肉、炎性息肉和腺肌增生癥等[3，7]。隨著腹部影像學技術的發展和普及，GP的檢出率越來越高。但是，GP影像學的鑒別診斷仍然比較困難，而且并不可靠。由于不同病理性質GP的病因和生物學特性差異巨大，其治療效果可能截然不同。目前在針對GP的治療上還缺乏公認的循證醫學指南，而且外科手術的指征和手術時機的選擇仍然存在較大的爭議和不確定性[8]，導致GP的外科治療時常徘徊于過度治療與治療不足之間[9]。

目前與惡性GP高危因素相關的數據大多數是通過小樣本的回顧性觀察研究確定的，研究結果所涉及的病例數比較有限，因此結論可能存在偏倚。值得注意的是膽囊癌一旦進展，預后很差，如果腫瘤侵犯漿膜（T3）或累及區域淋巴結（N1），5年生存率低于25%（III期）[10]。因此，膽囊癌的早期發現和治療非常重要。由于GP很常見，但是膽囊癌相對少見，因此如何確定哪些息肉是真性的并需要手術治療，這個難題給臨床提出了巨大的挑戰。術前評估GP的良惡性是指導GP治療決策的關鍵[11-12]。GP的大小是真性息肉的獨立危險因素，惡性腫瘤的風險從10 mm以上急劇上升，目前比較普遍的共識是10 mm以上的GP應手術治療，但是GP大小的手術閾值仍有較大爭議[13]。

1 膽囊息肉大于10 mm時的治療策略

由于缺乏基于循證醫學的診治指南，GP的手術指證及時機目前并不完全統一。盡管GP是常見的疾病，只有少數是惡性或癌前病變，而目前的文獻缺乏一致性，對所有涉及GP的診療缺乏共識，也導致了研究結果的不確定性。

目前大量的回顧性研究認為，直徑超過10 mm的GP發展成惡性腫瘤的風險增加。10 mm以上的GP比10 mm以下的患惡性腫瘤的風險高24.2倍[9]。也有研究顯示息肉大小（＞1.15 cm）、息肉內血流的特征和不合并膽囊炎是膽囊腺瘤的獨立預測因子[12]。Wiles等[14]對l0篇文獻中1 958例GP的Meta分析顯示，43例腫瘤性息肉中27 例為惡性，其中20 例息肉直徑≥10 mm，而7例息肉直徑＜10 mm。在一項系統性回顧分析中將20篇文獻中包含檢測息肉大小和惡性GP特異性數據的2 347例GP納入研究，多元回歸分析顯示GP直徑≥10 mm是預測腫瘤潛能的獨立風險因素[15]，這些結果得到了其他研究的支持[1，12，16]。

大量的III級研究證據顯示超過10 mm的GP發展成惡性腫瘤的風險隨直徑的增大而逐漸增加[9]。最常見的GP 10 mm的手術閾值是由2017 年包括歐洲胃腸和腹部放射學學會、歐洲內窺鏡手術和其他介入技術協會在內的多個機構發布的，該指南適用于所有在超聲檢查中發現的GP患者，以適度的證據予以確認[13]。有研究對息肉大小與腫瘤性息肉類型的ROC曲線進行了比較顯示，10 mm是區分腫瘤性息肉和非腫瘤性息肉的最佳大小閾值。手術閾值對診斷息肉的敏感性為68.1%，特異性為70.2%，陽性和陰性預測值分別為72.9%和65.1%。10 mm的手術閾值可鑒別出47.2%的癌前病變性息肉和82.1%的惡性息肉，11.9%的膽固醇息肉和59.4%的腺肌增生癥[3]。Bhatt等[9]從21項研究中收集的數據用于分析膽囊惡性息肉的危險因素，桶樣分析（bucket）和累積大小分析顯示隨著息肉大小的增加，惡性腫瘤的概率顯著增加。該研究計算了4 種不同大小的息肉切除模型的假陽性率和假陰性率，并利用bootstrap技術確定置信區間。雖然假陰性率可以通過使用較小息肉大小的截止值而降低，但是假陽性率則相反，手術切除較小GP將會明顯增加不必要手術的比率。通過使用不同的度量來獲得理想的大小截止值，并試圖通過使用不同指標將假陽性率和假陰性率降至最低的話，GP大小的最佳截止值出現在10 mm附近，這也從理論上證實了10 mm作為手術治療GP閾值的合理性。

目前的實踐認為10 mm作為GP手術治療的閾值，以期降低進展為惡性腫瘤的風險，但是這個閾值也不斷受到挑戰。在一項253 例的回顧研究中，良性病變235 例，惡性病變18 例。惡性息肉患者中pT1 癌11 例，pT2 癌6 例，pT3 癌1 例。GP的平均直徑為（9.1±3.1）mm，惡性病變平均直徑為（28.2±16.4）mm。該研究的結果提示良惡性組特性ROC曲線顯示14.5 mm是預測惡性腫瘤的最佳值[17]。Kwon等[18]在對291 例患者的研究提示惡性息肉的平均直徑為（27.97±2.46）mm，而良性息肉的平均直徑為（8.56±0.36）mm。Lee等[19]研究發現術前超聲檢查息肉大小，惡性息肉組明顯大于非惡性息肉組[14（9～30）mmvs10.4（1.9～45.0）mm，P＜0.001]，利用ROC曲線，考慮到預測惡性息肉的敏感性和特異性，研究者認為12 mm可能是良惡性息肉的合理界限。而Donald等[20]的研究則建議將手術閾值提高到20 mm。基于GP＜10 mm時，仍有一部分是惡性的，也有學者建議切除8 mm以上的GP[21-22]，另有研究建議考慮到息肉患者的腫瘤風險，甚至將閾值降低到6 mm[23]。而反對降低手術閾值的觀點認為，如果不加綜合分析和鑒別就對10 mm以下GP實施手術治療，將會有更多的患者接受不必要的手術[5]。Li等[24]回顧性分析了術前超聲診斷為GP并接受膽囊切除術的2 290例患者，其中1 661例（73%）患者術后病理學檢查提示膽囊結石或膽泥，即并未發現息肉。556例（24.2%）患者有病理學證實的GP，包括：膽固醇息肉463 例（20.2%），腺瘤40 例（1.7%），腺癌10 例（0.4%）。因此，GP往往存在明顯的過度治療的問題。由此，患者則要承擔失去有功能的膽囊、手術創傷、可能出現手術并發癥等風險，以及額外的心理和經濟負擔。

只憑大小作為惡性潛能決定因素有其固有的局限性，GP的最終診斷仍然依賴于其病理特征。GP大小本身并不是指導其治療決策的唯一決定性因素，盡管10 mm的息肉可能是基于大小的最佳手術閾值，但由于其中等水平的診斷準確性，并不足以表明大于10 mm GP行手術治療的必要性。目前手術閾值大小是基于回顧性研究，缺乏隨機對照試驗數據，因此GP大小作為惡性潛能決定因素的準確性是有限的[3]。而且，依據目前公認的真性息肉的高危因素作為手術指征都是以統計學的概率為前提和基礎的，并不能將息肉的大小認定為良、惡性的鑒別標準[25]。盡管以上的證據是有限的，但是單從大小考慮，GP直徑大于10 mm作為手術閾值有其合理性，主要是基于對較大息肉中真性息肉發病率較高的客觀事實[13，26]。

因此，當GP的最大直徑大于10 mm、并排除明確的假性息肉時，建議手術治療。如果患者不適合手術、因共患疾病或者患者選擇保守治療時，需要MDT討論決定是否進行隨訪，對隨訪的患者密切監測有無惡性危險因素的出現[13]。

2 膽囊息肉小于10 mm、大于5 mm時的綜合考量

對于息肉直徑大小在5～10 mm之間的患者，其治療方法的爭議最大。Babu等[15]對43項研究進行了系統回顧分析，其中20項研究提供了2 347例息肉大小和組織學等信息，結果提示8.5%（199/2 347）的惡性GP≥10 mm，而1.2%（29/2 347）的惡性GP大小在5～10 mm之間，即當GP＜10 mm時，惡性腫瘤的風險雖然比較低，但是的確存在。另有多項研究表明盡管大多數惡性息肉的直徑超過10 mm，在這個分級閾值以下，仍然有相當數量的惡性息肉或具有惡性潛能的息肉。因此，10 mm的手術閾值并不完全可靠，也不能完全排除所有惡性腫瘤[5，11]。Bhatt等[9]的系統回顧分析也證明了10 mm以下包含大量的惡性息肉。如果只對大于10 mm的息肉進行手術治療，就會造成遺漏[5]。息肉大小10 mm本身并不是腫瘤的安全排除標準，因此也有研究者建議對任何大于6 mm的GP行膽囊切除術[27]。

在臨床實踐中單純增加或降低手術閾值并不可靠，也無法改善對膽囊切除術患者的選擇。如果將手術閾值設定為15 mm，結果是可能排除膽囊切除術中絕大部分的非腫瘤性息肉，但高達60%的腫瘤性息肉可能被忽略和遺漏。Zielinski等[23]建議6 mm為手術閾值，只能將手術閾值的敏感性增加到78%，但特異性卻下降到52%。Wennmacker等[3]對220 612例膽囊切除術后病理的回顧研究顯示腫瘤性息肉與非腫瘤性息肉在大小、單發與多發、膽囊壁是否增厚以及是否合并膽石等因素均有顯著差異。多項研究提示惡性息肉的危險因素除大小以外，還包括眾多其他因素：單發息肉、基底比較寬、伴有結石、息肉快速生長、臨床癥狀、高齡、合并糖尿病、原發性硬化性膽管炎、腫瘤標志物陽性、種族和遺傳等危險因素[5，12]。

《歐洲指南》建議如果GP大小為6～9 mm，并具有膽囊惡性腫瘤的危險因素，患者適合并同意手術時，可以行膽囊切除術（低-中等質量證據，78%同意）。因此，對嚴格選擇的患者可以將膽囊切除術的閾值降低到6 mm，但是這需要MDT的討論決定，進行膽囊切除術的決定必須考慮到其他惡性風險因素的存在[13]。因此，對于6～9 mm的息肉應進行監測和影像學隨訪，只有當該大小的GP合并膽囊惡性腫瘤的危險因素時才考慮行膽囊切除術[5，27]。

3 膽囊息肉小于5 mm時的隨訪

Bhatt等[9]的研究根據尺寸數據的桶樣分析結合方差分析提示幾乎所有的GP大小分界線除了20 mm以外，都有嚴格的置信區間。因此，研究者將GP的大小設置為5 mm、10 mm和15 mm的統計數據進行分析，該結果的可靠性表現在這三個數據點幾乎形成一條直線，斜率為0.00472，截距為0.01962，R2=0.9955，R2非常接近1表明這條直線可以精確地模擬出相應的數據點。這個斜率表明，當截面積每減小1 mm時，惡性腫瘤的概率就減少了0.00472。通過外推這條線，當息肉的大小為4.15 mm時，惡性腫瘤的概率幾乎為零。多項研究結果提示GP＜5 mm時幾乎沒有惡性的。因此，當GP＜5 mm時，定期復查即可[5，13]。小于這個大小的息肉并不需要謹慎的隨訪，建議每1～2年復查一次超聲可能就足夠了。如果部分患者GP變小甚至消失，則停止隨訪[9，15]。

4 結語

盡管大多數GP是無癥狀和非腫瘤性的，但是目前術前仍然缺乏有效的鑒別方法，GP的檢出率隨病灶大小的增大而顯著增加，術前很難根據影像學等檢查準確預測其病理性質。息肉大小是腫瘤性息肉最重要的預測因子，GP大于10 mm僅僅是一個重要的危險因素。雖然GP通常在無癥狀患者中偶然發現，但其惡性潛能使早期發現和持續監測成為限制膽囊癌發病率和病死率的關鍵。對于GP最大直徑大于10 mm、并排除明確的假性息肉的患者，建議手術治療。對于10 mm以下的非腫瘤性息肉，建議每6個月超聲復查，即“觀察和等待策略”，當合并真性息肉高危因素并經嚴格選擇時可以行膽囊切除術。而對于息肉＜5 mm的無癥狀患者，每1～2年進行一次超聲檢查即可。