MRI擴散成像技術在阿爾茲海默病研究中的應用進展

徐男，劉一帆，郭效賓，保莎莎，楊軍，廖承德

阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一種以進行性認知功能障礙和記憶損害為特征的神經系統退行性疾病[1]，是癡呆癥的最常見原因。目前，針對阿爾茨海默病的癡呆癥仍然沒有確定的檢測手段，其中病理活檢是主要的診斷方法，典型病理特征為由β-淀粉樣蛋白(amyloid-β,Aβ)沉積形成的老年斑和由過磷酸化tau蛋白組成的神經原纖維纏結以及大量神經元凋亡[2,3]；在臨床實踐中，診斷還包括了排除法和相關臨床神經心理量表法[4]。

近年來，隨著MRI技術的不斷發展，擴散成像技術在AD中的應用逐漸增多，包括擴散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)、神經突方向分散度和密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging,NODDI)、擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging,DKI)和自由水擴散成像(Free-water diffusion MRI)等。

擴散張量成像

DTI最早由Basser等[5]提出,是擴散加權成像技術的發展和深化。DTI技術對水分子在人體組織細胞外空間的自由擴散進行評估，量化各向異性的程度并用向量圖或彩色編碼來表示。此外，DTI技術用于觀察活體組織中結構的完整性和連通性，可以顯示腦白質內神經傳導束的走行方向以及對神經纖維精細成像[6,7]。其中，各向異性分數(fractional anisotropy，FA)值是DTI最重要的定量指標,能夠反映腦白質結構完整性,對纖維束方向和一致性敏感,FA值下降提示腦白質完整性受損。以FA值為圖像信號強度擬合的FA圖,直接反映水分子各向異性的程度,間接反映組織水擴散的快慢[8]。

通過DTI技術并進行體素的形態計量學分析，可以發現AD患者的海馬、杏仁核以及顳葉、頂葉和額葉灰質區域的平均擴散率(mean diffusivity，MD)顯著升高，內囊的丘腦、頂葉白質和后肢內的FA顯著降低[9]。此外，主觀認知下降(subiective cognitive decline，SCD)和輕度認知障礙(mild cognitive impairment，MCI)往往是AD的臨床前階段，DTI同樣可以發現SCD和MCI導致的FA降低和MD升高，便于及時檢測AD風險增加的個體[10,11]。除了海馬、內囊等結構外，對小腦中腳和左右小腦上腳進行DTI重建，可以發現小腦中腳、左右小腦上腳均表現出較低的FA和較高的徑向擴散率；并且，左右小腦上腳的MD較高，左小腦上腳的軸向擴散系數較高。DTI技術在AD患者小腦的研究應用突破了早前小腦中WM束在AD中不受影響的觀點，從而更好地尋找治療干預新靶點[12]。在細胞病理水平方面，p301L tau小鼠注射Aβ后，通過DTI觀察小鼠視神經束和視神經的變化，可以檢測到Aβ誘導p301L小鼠的逆行軸突損傷[13]。

雖然，DTI技術能將腦白質等結構可視化，但Aβ堆積和白質異常變化與年齡有關，DTI對于檢測不同年齡階段AD的病理改變可能存在差異[14]。此外，神經突密度降低、腦區的脫髓鞘等因素也會影響DTI對AD中細微白質變化的特異性[15]。與內側顳葉體積測量方法相比，DTI技術檢測早期AD的能力仍有待改善[16,17]。

神經突方向分散度和密度成像

由于DTI對評估白質纖維束病變的特異性較低，Zhang等[18]提出了一種新的擴散成像技術-神經突方向分散度和密度成像。基于神經組織中細胞內、外水分子擴散方式的不同，NODDI利用新的多室擴散模型來區分并表征細胞內、外以及腦脊液之間的差異；每個腦組織區室通過影響水分子擴散，從而產生MR信號[19]。NODDI在評估神經突密度和纖維方向離散度方面表現出較高的敏感性和特異性，使得它被廣泛用于生長發育和老化、神經退行性疾病等方面的研究[20]。與DTI的FA相比，此類神經突指標與腦組織微觀結構直接相關，提供了更具體的觀察參數，包括神經突密度指數(neurite density index，NDI)、方向擴散指數(orientation dispersion index，ODI)等。NDI代表神經突內空間中神經突的體積分數，ODI評估神經突外空間中神經突角度變化的特征，并反映白質中纖維取向的變化，這些參數(包括神經突密度和纖維取向分散度)都會影響FA值[21,22]。

將NODDI應用于tau蛋白病變小鼠模型(rTg4510)，可以發現小鼠中腦皮質、海馬和胼胝體的NDI值和ODI值存在明顯差異，并且NDI值與組織學測得的高度磷酸化Tau蛋白水平顯著相關[23]。通過NODDI能夠觀察到Tau的聚集和神經炎性病變可能會降低NDI，尤其是在顳葉內側和外側。結合圖像的分析結果，NODDI指標較好反映了神經微結構的退行性改變，幫助了解輕度認知功能障礙和AD患者早期發病機制的過程；輕度認知功能障礙患者整個顳葉和頂葉皮質區域的NDI顯著降低，而AD患者整個頂葉、顳葉和額葉區域的NDI和ODI均較低[24]。NODDI在評估AD風險以及研究病理變化機制方面具有較大潛力，但也存在一定局限性，如現有NODDI模型在描述非對稱性分布的方向離散模式時可能會缺乏精確度。此外，NODDI需要用到較高的b值,對MRI的軟硬件配置提出了較高的要求，并且高b值導致掃描時間過長以及降低MRI圖像的信噪比，無法及時為臨床提供參考結果[25]。

擴散峰度成像

基于組織結構的非高斯擴散，DKI技術利用脈沖場梯度MRI估算體內水擴散的過量峰度，需要的最大b值通常是DWI的2倍約為2000 s/mm2。其中，平均峰度 (mean kurtosis，MK)是DKI臨床應用中最具代表性的指標[26]，是反映擴散受限程度的無量綱參數；結構越復雜,水分子非高斯擴散受限越顯著，MK值越大。DKI可以提供敏感的影像-生物標記物，用以預測AD患者或動物模型中認知障礙的嚴重程度；除此之外，它還能通過表征AD的微觀結構來開展AD早期和進展階段的監測。

對AD患者進行DKI檢查并觀察大腦微結構變化，結果發現在頂葉和枕葉中，灰質以及白質的擴散系數顯著增加，峰度參數降低[27,28]。研究發現，與常規參數(如MD和FA)相比，DKI的平均峰度能反映深層灰質中微結構區域更加廣泛的異常變化，提示微結構區域的神經元細胞體、軸突、突觸等可能消失。另一方面,有研究表明tau蛋白病變的出現可能早于海馬體積的減小，并且tau蛋白病變和海馬體積減小可能存在半球差異[29]；對DKI參數與灰質的厚度和體積進行比較研究，同樣發現AD患者大腦中微觀結構的變化可能先于宏觀結構改變的結果，且大范圍形態學的改變可能會影響擴散成像捕獲微觀區域的異常變化[28]。除了海馬、內嗅皮層的神經影像學改變，利用DKI技術和容積分析也可觀察到AD患者皮質下核團體積減小，并且與輕度AD相比，平均峰度在評估重度AD皮質下核團變化方面更加敏感[30]。在病理方面，對APP/PS1轉基因小鼠進行DKI以及淀粉樣蛋白斑的組織學評估，得到了包括海馬、丘腦、小腦等多個區域的DKI參數，發現小鼠皮質和丘腦的平均峰度增加，淀粉樣蛋白染色明顯。多數檢測方法是針對AD進展晚期的臨床癥狀，而β-淀粉樣蛋白的沉積要先于臨床癥狀。在淀粉樣變性轉基因小鼠中，DKI表現出對于早期AD檢測的高靈敏度和有效性[31]，可幫助臨床改善早期AD的治療以及延緩疾病進展。

自由水擴散成像

自由水是指發生流動且不受周圍環境限制的水分子，存在于腦室和腦實質周圍的腦脊液。受部分容積效應的影響，在含有腦脊液成分的體素中，ADC值升高，FA值降低，從而使DTI的參數不能完全展示出組織的特點[32,33]。Pasternak等[34]提出了可以預測自由水污染的雙張量模型，該模型能夠獲得常規DTI技術采集的自由水，從而更好估計組織特異性指標以及區分腦組織(各向異性)和細胞外空間(各向同性)中的水擴散變化。雙張量模型為評估大腦的特異性組織提供了校正的DTI參數，包括了各向異性分數、平均擴散率、軸向擴散率和徑向擴散率等[35]。人腦中的細胞外自由水以腦脊液的形式存在，而且腦部疾病可能在腦實質中的細胞外空間積聚[36]。雙張量模型可計算體素內細胞外自由水(freewater,FW)的體積分數，并且FW圖能夠起到神經炎癥生物標志物的作用[37]。

對AD患者進行自由水擴散張量掃描，并收集腦脊液樣本，獲得了成像參數和與AD相關的腦脊液生物標志物。結果發現，白質變性是AD的一種早期病理特征，自由水擴散張量成像可用于早期疾病監測以及作為臨床實驗的結果指標[38]。與標準DTI技術相比，利用雙張量模型的自由水擴散張量成像技術能夠消除自由水污染的影響，其FW量與腦脊液生物標志物密切相關，提示它對早期AD患者的大腦變化更加敏感。除此之外，海馬的體積萎縮等病理變化是診斷AD的重要依據，而海馬自由水擴散成像可以檢測AD不同進展階段變化的差異。研究人員觀察到早期MCI患者的海馬自由水升高，并且與體積成像相比，其平均擴散率對海馬變化具有靈敏性；此外，通過海馬自由水擴散成像，可以發現早期AD的病理變化可能與左海馬的微結構變化有關，為研究AD的神經變性等提供了更多的影像依據，有望成為新的AD生物標記物[39]。

展望

磁共振擴散成像技術作為臨床診斷的重要工具，通過組織中擴散的水分子位移來評估大腦微結構的復雜性和完整性，無創檢測AD患者大腦的病理變化；然而，每種擴散成像技術在AD中的應用都各有不同。DTI在AD中的研究應用最多，也是擴散成像最常用的方法；在AD和MCI中，DTI主要觀察大腦白質區域的變化，多數發現集中在海馬MD的升高。與DTI相比，DKI技術采用更貼近水分子擴散的非高斯模型，準確反映了AD患者大腦白質和灰質的細微改變，并且FA受限于各向異性環境，峰度參數則在各向同性和各向異性環境中都能用于評估水擴散的狀態。由于DKI的峰度參數缺乏特異性，導致部分病理變化機制無法闡釋清楚；NODDI的神經突密度指數(NDI)則可以解釋FA等參數變化背后的機制，以及AD不同病理階段對FA、MD的影響。此外，NODDI還可研究灰質中皮質的擴散和萎縮，并且NODDI成像參數與神經心理學測試的表現有著緊密聯系。自由水擴散成像采用了與上述三種成像技術不同的雙張量模型，準確反映了水擴散的變化，解決了腦脊液的部分容積效應。與DTI相比，自由水擴散成像產生的圖像偏差更小，并且和測量的信號更加吻合。同時，自由水擴散成像的掃描時間較NODDI等復雜擴散成像技術明顯縮短，減少了受檢者負擔，使臨床影像學檢查更加便捷。

總之，擴散成像技術應用于包括紋狀體、丘腦等皮質下核團，將會幫助臨床進一步評估AD進展；同時，擴散成像技術和臨床生物學標記相結合、提高技術的特異性以及進一步擴大病理樣本量將會是MRI在AD應用的深化。未來，擴散成像技術會在AD的早期診斷、鑒別診斷、治療監測方面發揮越來越重要的作用。