DTI在特發性震顫及帕金森病腦深部電刺激術中的應用進展

賴治鈞，劉暢，劉明財，胡力，林志國，朱敏偉

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院神經外科，哈爾濱 150001)

特發性震顫和帕金森病作為較常見的運動障礙性疾病，長期影響著人們的生命健康[1-2]。腦深部電刺激術(deep brain stimulation,DBS)是一種神經外科治療方式，是治療特發性震顫、帕金森病、肌張力障礙等運動障礙性疾病的有效方法。此外，DBS在抑郁癥、強迫癥、癲癇等神經及精神疾病中的應用也在積極探索中[3-4]。目前DBS具體的作用機制尚不完全清楚，但有證據表明DBS通過多種復雜機制發揮作用，如通過電極的高頻電刺激對靶點核團產生抑制，從而發揮作用；或通過作用于靶點周圍的神經纖維束，并對下游的大腦結構產生效應[5]。然而，由于成像技術等因素的限制，現階段臨床常用的DBS的手術植入靶點仍為丘腦底核、丘腦腹中間核、蒼白球內側部等腦內灰質核團，而以特定的白質纖維束作為靶點的DBS研究仍較少[6]。彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)作為一種新興的磁共振成像技術，相較于傳統的影像學技術能夠無創地顯示人腦白質纖維束結構。此前，DTI聯合神經導航系統已被應用于中樞神經系統腫瘤的外科治療。近年來，DTI在特發性震顫及帕金森病DBS中的應用逐漸引起研究者的關注，研究認為，DBS可能是DTI在神經外科應用的另一個重要領域[7]。特發性震顫及帕金森病是DTI輔助用于DBS涉及較多的兩種疾病，現就DTI在特發性震顫及帕金森病DBS中的研究進展進行綜述。

1 DTI基本原理

自20世紀90年代Basser等[8]首次系統闡述DTI的基本原理以來，DTI在科研和臨床應用上得到迅猛發展。彌散指物質中的分子由于熱運動而表現出的隨時改變運動方向和位置的現象，是物質的根本屬性，也是質子運動最主要的方式。自由水的彌散是隨機的，不同方向的彌散程度相同，這種現象稱為各向同性。在人體結構中，水分子的彌散過程受多種因素限制而表現為單位體積內不同方向上水分子彌散程度總和各不相同，這種現象稱為各向異性。在腦組織中，神經纖維及髓鞘在結構上具有相當的方向性，水分子在平行于神經纖維走向的方向上彌散系數大，而在垂直于神經纖維方向上彌散系數小。DTI是在彌散加權成像的基礎上發展起來的一種磁共振成像技術，其可以利用擴散敏感梯度從多個方向對水分子的彌散各向異性進行量化，從而反映活體組織內的細微結構[9]。DTI可用于輔助檢查疾病早期腦白質的異常病變，更為重要的是可以無創追蹤腦白質纖維并反映大腦腦區間的連通性。白質纖維示蹤成像是指基于擴散加權磁共振數據生成腦白質纖維路徑的方式。DTI是最常見的白質纖維示蹤成像技術。白質纖維示蹤成像使對大腦結構連接的研究成為可能，同時該技術與外科計劃制訂、與其他臨床應用的結合正在迅速發展[10-11]。

2 DTI在DBS中的應用

目前為止，DTI應用于DBS的研究已經有大量報道。有學者根據DTI在DBS中使用的主要方法，將眾多研究劃分為束路激活模型研究、束路鄰近分析、直接纖維束定位三類，束路激活模型研究主要用于分析DBS電刺激所涉及的大腦結構；束路鄰近分析用于研究已植入電極與特定白質纖維束的位置關系；直接纖維束定位旨在完成對特定白質纖維束的DBS電極植入[11]。DTI在DBS中的應用對于闡釋DBS的發病機制、尋找新的治療靶點，優化DBS靶點定位方式具有重要意義。

2.1特發性震顫 特發性震顫是最常見的神經運動障礙性疾病之一，影響全世界0.4%～1%的人口，嚴重影響患者的生活質量[12]。20世紀50年代，首例因特發性震顫患者接受DBS治療，隨后DBS已經被認為是藥物難治性震顫的標準治療方式[13]。病理生理學證據顯示，小腦-丘腦-皮質震顫網絡在介導異常的震顫活動中起關鍵作用，震顫網絡的調節與DBS的治療效果有關[14-15]。

DTI在特發性震顫DBS靶點核團的識別中發揮重要作用。丘腦腹中間核(ventral intermediate nucleus of thalamus,Vim)是DBS治療帕金森病、特發性震顫等疾病引起的震顫的常用靶點[16]。傳統解剖學觀點認為，Vim是皮質下運動整合中樞，Vim接受小腦齒狀核與基底節的傳入沖動，并投射到中央前回，中央前回又發出沖動，控制Vim的電活動[17-18]。研究證明，Vim-DBS是治療特發性震顫的有效方法[19]。臨床常用的核磁共振成像序列無法可靠識別Vim，目前Vim的定位仍依賴于圖譜獲得的間接坐標。由于該靶點的定位方式未考慮到個體差異和解剖變異性，為確保電極植入的準確性,術中多需要結合微電極記錄驗證[20]；這一驗證方式雖然在一定程度上保證了電極植入的準確性，但增加了手術時間與成本，同時也增加了腦出血、顱內積氣等手術并發癥的發生率[21]。研究人員一直試圖探索其他影像學方法以識別Vim核團。早在2003年，Behrens等[22]利用DTI并根據丘腦以及不同大腦皮質之間的結構連接模式對丘腦核團進行劃分，這是首次報道利用DTI對人類丘腦核團進行劃分，且DTI對于丘腦核團的劃分結果與解剖學研究結果的一致性良好[23]。此后，許多研究也通過上述方法完成了對于丘腦Vim核團的劃分，并獲得了重復率較高的丘腦核團劃分結果[24-25]。利用DTI對不同患者的丘腦Vim核團進行個體化識別，不僅在腦科學研究、術后調控甚至在術前手術計劃制訂中均有重要意義[26]。已有研究介紹了DTI輔助DBS靶點定位Vim核團的方法[27-28]。Sammartino等[28]利用DTI追蹤內側丘系、皮質脊髓束并定位Vim核團，通過比較該方式定義的Vim核團坐標與傳統間接方式確定的坐標，以及該方法確定的丘腦Vim核團的邊界與術中電生理記錄所確定的邊界，證明利用DTI定位Vim是準確且可靠的。

有研究將DTI用于與現有靶點存在結構連接的大腦結構的研究，并發現了與DBS治療震顫有關的神經網絡結構，這對于闡釋DBS治療震顫的機制，探索新的更佳的手術靶點均具有重要意義[29-30]。Middlebrooks等[29]分析了與DBS治療震顫相關的大腦皮質結構，將已植入電極觸點的組織激活體積(volume of tissue activated,VTA)作為種子點進行白質纖維束追蹤，追蹤與電極刺激區域存在結構連接的大腦皮質結構，并探究電極刺激區域與不同大腦皮質之間的連接模式及DBS后臨床療效之間的關系，結果表明，電極刺激區域與大腦皮質的輔助運動區、前運動皮質結構強連接時，術后震顫改善更明顯。隨后Al-Fatly等[30]在探討DBS震顫治療相關的大腦結構時發現，電極刺激區域與前運動皮質、輔助運動區的結構連通性和震顫改善有關。

利用DTI探究與震顫治療相關的腦白質纖維束時發現，DBS電極對于齒狀-紅核-丘腦束(dentato-rubro-thalamic tract,DRT)的刺激與震顫的改善相關[31-33]。Coenen等[31]利用DTI以震顫治療有效的DBS電極觸點作為種子點進行白質纖維示蹤，追蹤與臨床有效觸點相關的腦白質纖維束，結果顯示，追蹤到的白質纖維束涉及DRT，提示電極對于DRT的刺激可能與患者術后震顫改善有關。在此基礎上，Anthofer等[32]分析了DBS電極觸點和DRT距離與術后臨床療效之間的關系，結果表明，術后臨床有效的電極觸點更接近于DRT。隨后研究證實，DBS電極對于DRT的刺激與術后震顫改善有關[33]。近年研究指出，除Vim核團外，丘腦底后區、未定帶尾側也是DBS治療震顫的有效靶點[34]。但也有學者認為，上述3個震顫治療靶點均由DBS電極對DRT的刺激所介導完成，故DRT是DBS治療震顫的潛在靶點[35]。

DTI為人們提供了一種無創了解人腦神經結構的方法，隨著對DBS治療震顫作用機制認識的深入，有學者嘗試聯合DTI進行以特定白質纖維束為靶點的DBS。Coenen等[36]利用DTI識別了1例頭部震顫患者的DRT，并以此為靶點完成了之后的DBS，術后該患者的震顫得到了有效控制(>90%)。此后，有研究利用DTI輔助DBS定位DRT以治療震顫疾病，結果顯示術后患者的震顫癥狀均獲得良好的控制[37-38]。在此基礎上，為探究DTI輔助DBS定位DRT治療震顫的有效性，Low 等[39]比較了傳統靶點核團定位的DBS和聯合DTI的DBS這兩種手術方式的臨床療效，結果表明，使用DTI定位DRT完成DBS手術患者的短期內震顫改善程度、手術并發癥、刺激參數等方面均優于常規靶點核團定位患者。隨著研究的深入，人們對DBS作用機制、大腦網絡結構等的認識不斷增加，以特定白質纖維束作為靶點的DBS手術逐漸引起了研究者的關注，但相關研究仍有限，對DTI追蹤白質纖維束的標準方案、準確性等方面仍存在爭議，仍需要更廣泛的研究。

2.2帕金森病 帕金森病是一種進行性的神經退行性疾病，主要表現為震顫、強直、運動遲緩的運動癥狀和認知情緒障礙、睡眠障礙等非運動癥狀。目前藥物治療仍是帕金森病的主要治療方法，早期規范化的藥物治療可在一定程度上控制患者的癥狀，但隨著病程進展，患者多因藥效降低及藥物不良反應而需要接受外科手術治療。DBS作為中晚期藥物難治性帕金森病的有效治療方式，可長時間改善帕金森病的臨床癥狀，提高患者的生活質量[40]。

DTI有助于完成對帕金森病DBS靶點核團內部亞區的劃分。丘腦底核(subthalamic nucleus,STN)是帕金森病DBS最常用的靶點。STN是位于間腦的一個深部灰質核，與其他基底神經節以及大腦皮質區域緊密相連。STN可分為感覺運動區、聯絡區和邊緣區。STN背外側的感覺運動區是DBS治療帕金森病的靶點。STN-DBS術后的臨床療效取決于手術患者的篩選和靶點定位的準確性；DBS電極觸點對于STN外或STN內非感覺運動區域的刺激均影響患者的治療效果，甚至引起刺激相關的不良反應[41]。許多研究以Behrens等[22]的研究為基礎，利用DTI根據STN核團與大腦皮質的連接模式對STN核團內部的亞區進行劃分，結果表明，利用DTI劃分STN核團亞區的方式擁有較高的可重復性[42]。利用DTI對STN核團內部進行劃分，有利于更精細化的術后程控，且對術前手術計劃的制訂等有重要意義[43]。

有研究利用DTI對接受DBS的患者進行回顧性研究，以植入的DBS電極觸點為種子點追蹤電極刺激所涉及的白質纖維束，研究與帕金森病DBS治療相關的大腦結構[44-46]。Akram等[44]利用DTI探究與DBS術后不同癥狀改善相關的大腦皮質結構，結果顯示，電極對于與前額葉皮質及輔助運動區存在結構連接的區域的刺激與僵直的改善有關，電極對于與大腦皮質初級運動皮質存在結構連接的區域的刺激與震顫的改善有關，電極對于與輔助運動區存在結構連接的區域的刺激與運動遲緩改善有關。也有研究指出，DBS電極刺激所涉及的大腦結構連接模式可作為預測DBS術后療效的獨立預測因子[45-46]。此外，Vassal等[47]研究發現，接受STN-DBS的帕金森病患者術后癥狀的改善與電極對連接STN和運動皮質的超直接通路(hyperdirect pathway,HDP)的刺激有關。在另一項研究中，Chen等[48]探討植入電極觸點相對于HDP的距離與術后療效的關系，結果發現，DBS電極觸點與HDP之間的距離和術后癥狀的改善程度呈負相關。有研究認為，HDP可能是帕金森病潛在的治療靶點，對于DBS治療有重要意義[49-50]。利用DTI可對DBS電極刺激涉及的白質纖維束進行追蹤，探究與DBS刺激相關的大腦結構，這對于研究帕金森病涉及的大腦網絡結構、DBS的作用機制、發現新的更佳的治療靶點均具有重要意義。

利用DTI可輔助定位帕金森病其他的治療靶點。研究顯示，腳橋核可能是治療帕金森病合并步態異常及姿勢障礙的有效靶點[51]。但由于臨床常用的核磁共振成像序列難以區分腳橋核與周圍的神經結構，因此基于此類核磁成像序列難以對腳橋核核團進行定位[52]。現階段對于腳橋核的定位仍依賴于圖譜的間接定位。另外，以腳橋核為靶點的DBS無法在術中進行微電極記錄以驗證靶點定位的準確性，這可能是以腳橋核為靶點的DBS手術后患者癥狀改善不佳的原因之一[53]。解剖學研究已證實腳橋核核團被白質纖維束包圍，故有研究嘗試使用DTI識別腳橋核核團[54-55]。Alho等[54]的研究證實DTI是劃分腳橋核核團的可靠手段，之后Henssen等[55]的研究也得出相同結論。雖然上述研究肯定了DTI識別腳橋核核團的能力，但目前尚無利用DTI定位腳橋核核團并應用于臨床實際的報道，其在臨床應用前仍需要進行深入研究。

3 DTI應用于DBS的局限性

目前已有將DTI應用于DBS的研究報道，但任何一種成像方式均存在局限性。在臨床應用中，由于DTI受掃描時間、硬件限制以及患者體位變動、心臟和大血管搏動等因素的影響，所獲得的彌散磁共振數據通常不夠理想，可能導致之后的數據誤差。另一方面，DTI也存在著根本局限。DTI分辨率較低，體素要遠大于單個神經元軸突的直徑，DTI難以分辨復雜的體素內纖維束交叉或非主導的纖維束。且圖像的低信噪比、偽影等可能導致白質纖維束追蹤的假陽性或假陰性[56]。此外，現在仍缺少驗證DTI應用于DBS的可靠方法以及DTI應用于DBS的標準化流程，這在一定的程度上限制了DTI在DBS中的應用。

近年來各種新算法的提出改進了DTI，如多張量纖維束追蹤算法已成功追蹤某些交叉纖維密集的區域[57]。此外，雖然臨床無法對人體使用神經元示蹤技術驗證DTI的準確性，但將DTI整合到DBS手術規劃也能對DTI的準確性進行驗證，如DBS術中的微電極記錄已經驗證了基于DTI的方式對于丘腦核團劃分的準確性[58]。

4 小 結

近年來隨著DBS的不斷推廣，國內外眾多醫療機構已經相繼開展了DBS治療特發性震顫及帕金森病的研究，并獲得了積極的治療效果。DTI作為一種無創描述大腦白質纖維束的影像學方法，相較常規核磁共振成像方法，在DBS中的應用有明顯的優勢。雖然目前DTI仍存在一些局限性，但DTI在探究DBS治療疾病的機制，發現并定位更佳的手術靶點等領域具有極大潛力。未來隨著研究的深入和技術的發展，DTI可能成為DBS的重要輔助手段，并更好地造福于包括特發性震顫及帕金森病在內的眾多疾病。