胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能障礙的機制和臨床管理

徐佩，關海霞,2

(1.中國醫科大學附屬第一醫院內分泌科 衛健委(共建)甲狀腺疾病重點實驗室，沈陽110001；2.廣東省醫學科學院 廣東省人民醫院內分泌科，廣州 510080)

碘是人體的必需微量元素，其中甲狀腺激素的合成是碘參與的重要生理過程之一。碘缺乏或碘過量均可引起甲狀腺功能異常。在我國，日常狀態下碘過量并不常見。但是，隨著醫學進步，醫源性碘過量及其相關的甲狀腺功能異常逐漸增多，其中胺碘酮所致甲狀腺功能異常的發病率為15%～20%[1-2]。含碘造影劑所致甲狀腺功能異常的發病率尚不明確，但多項研究均顯示，含碘造影劑可導致甲狀腺功能異常的發病率增加[3-6]。

醫源性碘過量受累個體可能存在原有基礎疾病，如既往甲狀腺功能異常患者發生不良預后的風險增加，故應引起足夠重視。胺碘酮和含碘造影劑均是臨床常見的醫源性碘過量因素[7-9]，但兩者的理化特性和適用人群存在差異，故對甲狀腺功能的影響及其臨床特點和診治策略等并不完全一致。現就胺碘酮和含碘造影劑對甲狀腺功能影響的異同予以綜述，以期全面了解胺碘酮及含碘造影劑引發的醫源性碘過量所致甲狀腺功能異常，并對同病異因甲狀腺功能異常的個體化治療及隨訪策略提供幫助，減少不良預后的發生。

1 胺碘酮和含碘造影劑的理化特性和代謝

胺碘酮的含碘量約為37%，其常用劑量為200 mg/d[10]，在體內發生脫碘化的速率約為10%[11]，即在常用劑量下每天可攝入約7 mg碘，可導致血碘濃度增加40倍，尿碘濃度高達15 000 μg/d[1]。胺碘酮在體內的其他代謝途徑為脫烷基化及糖基化代謝，其中生成的主要代謝產物為去乙基胺碘酮(desethylam iodarone，DEA)；胺碘酮和DEA均可在甲狀腺中貯留，但甲狀腺中DEA的濃度高于胺碘酮的濃度，且兩者在體內代謝的半衰期長，分別為(40±10)d和(57±27)d，最終主要經膽汁及糞便排出[11]。

碘造影劑的含碘量為150～370 mg/mL[12-14]，即使應用劑量較小(30 mL，300 mg/mL)時，單次碘的攝入量可達9 000 mg[14]。含碘造影劑致患者體內血碘水平升高，血碘主要經腎臟排泄，尿碘濃度可升高至基礎水平的3倍[12]。腎功能正常成年人使用含碘造影劑(1.1±0.5)周后尿碘濃度達峰值，于(5.2±4.0)周恢復正常基線水平[13,15]。研究表明，使用含碘造影劑個體尿碘濃度恢復至基線水平的時間與甲狀腺功能狀態及其是否低碘飲食等無明顯關聯[16-17]。

胺碘酮及含碘造影劑能夠造成患者的碘攝入量遠遠超過推薦攝入量(成人推薦攝入量150 μg/d，孕婦及乳母推薦攝入量200 μg/d，最高攝入量1 000 μg/d[18])，使患者處于碘過量狀態，但兩者在患者體內的代謝途徑和代謝時長存在明顯差異。

2 胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能異常的機制

2.1共同致病機制 胺碘酮和含碘造影劑均可使患者處于碘過量狀態，因此碘過量成為兩者致甲狀腺功能異常的共同途徑。碘過量致甲狀腺功能亢進的主要機制為Jod-Basedow效應，多發生于環境性缺碘地區。因長期碘缺乏，隱匿性格雷夫斯病或非毒性甲狀腺結節患者并不發生甲狀腺功能亢進；但其暴露于過量碘后，隱匿狀態被打破，出現甲狀腺功能亢進的臨床表現[1,11-12]。

碘過量致甲狀腺功能減退的機制主要是持續存在的Wolff-Chaikoff效應。過量碘作用于甲狀腺時，甲狀腺激素的合成受到抑制，短期內甲狀腺激素合成減少，稱為Wolff-Chaikoff效應。正常甲狀腺可發生Wolff-Chaikoff效應的逃逸，以恢復甲狀腺激素的合成[12]。多數研究表明，Wolff-Chaikoff效應的逃逸機制與鈉碘共轉運體(sodium-iodine transporter，NIS)的表達減少相關[12,19-21]，可能與Pendrin蛋白表達增加導致甲狀腺細胞內的碘外流，使甲狀腺細胞內碘濃度下降有關[22]，最終能夠使甲狀腺激素合成恢復正常。因此，甲狀腺細胞Wolff-Chaikoff效應的逃逸機制缺陷或存在隱匿性自身免疫甲狀腺炎的患者不發生Wolff-Chaikoff效應逃逸，甲狀腺激素合成的抑制狀態不能解除，甲狀腺激素合成不足而發生甲狀腺功能減退[1,12]。

2.2胺碘酮致甲狀腺功能異常的額外機制 胺碘酮及其主要代謝產物DEA在甲狀腺細胞內聚集，產生對甲狀腺細胞的直接毒性作用。Yamato等[23]的回顧性研究發現，血液中DEA/胺碘酮水平升高患者胺碘酮致甲狀腺毒癥(amiodarone-induced thyroixitosis，AIT)的患病可能增加，這是胺碘酮致甲狀腺功能異常的特有機制。胺碘酮的直接毒性作用表現在：①引發甲狀腺細胞內的內質網應激反應，而內質網應激對依賴蛋白酶體降解途徑的甲狀腺球蛋白產生影響，致使錯誤折疊的甲狀腺球蛋白不能降解，最終導致破壞性甲狀腺炎，也稱為2型AIT[24]。②直接干擾甲狀腺細胞膜頂端碘的流出，導致胞內碘濃度處于升高狀態，致甲狀腺激素合成減少[25]。③2型AIT持續進展，造成甲狀腺細胞發生凋亡和壞死，最終導致甲狀腺細胞功能喪失[26]。

2.3含碘造影劑致甲狀腺功能異常的額外機制 含碘造影劑的化學結構特殊，存在非碘途徑導致的甲狀腺功能障礙。Vassaux等[27]發現，排除過量碘對NIS攝碘的影響后，含碘造影劑似乎還能夠選擇性地抑制甲狀腺細胞中的NIS攝碘，進而參與甲狀腺功能減退的發生發展，而對其他表達NIS器官(如唾液腺細胞)中的NIS攝碘無影響。另外，甲狀腺對含碘造影劑中的攝碘取途徑不同于碘化鈉的碘攝取途徑[28]，但其具體機制仍不清楚。

3 胺碘酮和含碘造影劑對特殊人群甲狀腺功能的影響

3.1新生兒及兒童 新生兒及兒童的機體發育尚未成熟，其發生的醫源性甲狀腺功能障礙具有特殊性。母體孕期或哺乳期服用胺碘酮是胺碘酮影響新生兒的主要原因。由于胺碘酮是妊娠和哺乳期間的D類藥物，因此藥物對新生兒甲狀腺功能的影響證據很少[1,10]。研究顯示，孕期使用胺碘酮孕婦所育新生兒的甲狀腺功能減退發病率為17%(11/64)[29]。兒童應用胺碘酮較罕見，但曾有兒童用藥后發生甲狀腺毒癥的個案報道[30]。

含碘造影劑在各類人群中的應用較胺碘酮廣泛，其對新生兒的影響主要來自母體妊娠哺乳期的暴露。多項研究顯示，不同孕期[平均孕(27.8±7.4)周和(29.3±7.2)周]含碘造影劑暴露對新生兒甲狀腺功能均無明顯影響[31-33]。妊娠和哺乳期女性影像學指南指出，孕期造影劑暴露對新生兒甲狀腺功能無明顯影響；哺乳期女性碘造影劑暴露后，暫停哺乳24 h即可繼續哺乳，對嬰幼兒甲狀腺功能無明顯影響[34]。而含碘造影劑暴露很可能是兒童甲狀腺功能異常的危險因素。Barr等[35]的病例對照研究顯示，與無含碘造影劑使用史者相比，含碘造影劑暴露人群的甲狀腺功能減退發生風險增加1.6倍，故推測孕期或哺乳期含碘造影劑暴露對新生兒甲狀腺功能的影響較小，而兒童期含碘造影劑是甲狀腺功能障礙的潛在危險因素，但此類研究的樣本量較小，仍需進一步研究。

3.2先天性心臟病(congenital heart disease，CHD)患者 甲狀腺激素對心臟健康的意義重大，故CHD患者的甲狀腺功能對醫源性碘過量的反應受到關注。CHD患者的基礎心臟功能較差，若發生甲狀腺功能異常(尤其是甲狀腺毒癥)，將可能進一步增加心臟負擔，影響患者預后。

胺碘酮是CHD患者常用的抗心律失常藥物，故CHD患者甲狀腺功能異常的發生率高于普通人群。Stan等[36]對服用胺碘酮CHD患者的研究顯示，AIT發病率為13.6%(23/169)。Takeuchi等[37]的單中心回顧性研究顯示，在CHD患者中，胺碘酮致甲狀腺功能異常的發生率為30%(39/131)，其中AIT為18%(23/131)，AIH為12%(16/131)；另有研究顯示，CHD患者AIT和AIH的發生率分別為30%(270/902)和14%(126/902)[38]。

此外，CHD患者的檢查和治療中經常使用碘造影劑。對CHD患兒(平均年齡<1個月)的回顧性研究顯示，該群體甲狀腺功能減退的發生率為25%(46/186)[39]。但在另一項回顧性調查中，25例碘造影劑暴露CHD患兒[平均年齡(224±345)d]僅出現暫時性促甲狀腺素水平降低[40]。另有前瞻性研究顯示，在21例CHD患兒(平均年齡30 d)中，僅6例出現一過性甲狀腺功能異常[41]。因此，含碘造影劑對CHD患者甲狀腺功能的影響目前尚無定論。

3.3腎功能不全人群 臨床診治中，含碘造影劑的使用一般需要評估患者腎功能，因此探討含碘造影劑或胺碘酮對腎功能不全人群甲狀腺功能的影響十分必要，以為此類人群的隨訪評估提供參考。

胺碘酮主要通過膽汁及糞便排泄，腎臟并非胺碘酮及其代謝產物DEA的主要排泄器官，因此腎功能不全或透析患者對胺碘酮及其代謝產物的排泄及分布無明顯影響[42]。因而胺碘酮對腎功能不全人群甲狀腺功能影響的研究較少。與胺碘酮不同，含碘造影劑主要通過腎臟代謝，腎功能不全者的含碘造影劑代謝速度減緩，體內血碘水平升高的時間延長，可能影響甲狀腺功能，但目前尚無統一結論。Heish等[4]報道，含碘造影劑暴露慢性腎臟病患者的甲狀腺功能異常發病風險并未顯著增加。Rhee[43]認為，腎功能不全是使用含碘造影劑后發生甲狀腺功能異常的危險因素。Thaker等[39]的研究顯示，使用含碘造影劑的血肌酐>0.9 mg/dL(79.56 μmol/L)嬰兒的甲狀腺功能減退患病風險升高3倍。

4 胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能異常的診斷

含碘造影劑和胺碘酮兩種藥物制劑存在差異性，其臨床特點、診斷及隨訪存在各自的特殊性。典型的甲狀腺毒癥可有高代謝癥候群的癥狀，如多汗、易怒、震顫、心慌、體重下降等。典型的甲狀腺功能減退可有顏面水腫、怕冷、脫發、皮膚干燥、便秘等癥狀。但胺碘酮和含碘造影劑導致的甲狀腺功能異常往往缺乏上述典型癥狀，部分病例可能表現為新發或加重的心律失常、心功能急劇惡化、凝血功能異常(主要以依賴維生素K為主的凝血因子異常)等[1-2,44]。因此，仔細采集病史信息，了解患者的胺碘酮和含碘造影劑暴露情況，并結合既往疾病史、臨床癥狀、體征、甲狀腺功能和其他相關輔助檢查結果進行分析，從而診斷藥物制劑致甲狀腺功能異常非常重要。

美國甲狀腺學會建議，使用胺碘酮人群在用藥前和用藥后3個月內檢測甲狀腺功能，此后每隔3～6個月復查，以便及時診斷癥狀不明顯的甲狀腺功能異常[3]。特別需要強調的是，由于胺碘酮的作用持續時間長，停用胺碘酮患者應在6～12個月內定期隨訪，以發現遲發甲狀腺功能異常[45]。歐洲甲狀腺學會指南指出，診斷胺碘酮致甲狀腺障礙時，需要區分AIT和AIH，并明確AIT分型(1型AIT、2型AIT和混合型AIT)[1]——1型AIT的中位發生時間是用藥后3個月，常有格雷夫斯病伴甲狀腺功能亢進或結節性甲狀腺腫伴甲狀腺功能亢進的臨床特點，促甲狀腺激素受體抗體陽性，甲狀腺毒癥不能自發緩解；2型AIT的中位發生時間是用藥后30個月，促甲狀腺激素受體抗體陰性，可伴有其他甲狀腺自身抗體陽性，甲狀腺毒癥可能自發緩解；混合型AIT的特點介于1型和2型AIT之間，無法明確分型。區分AIT和AIH以及AIT亞型對制訂后續治療方案有重要意義。

含碘造影劑并非持續使用，其所致的甲狀腺功能異常發生于暴露之后。對于腎功能正常人群，含碘造影劑致體內碘濃度增加的持續時間為(5.2±4.0)周，多數甲狀腺功能障礙發生在造影劑暴露后數周至數月[3]。因此，若近期有含碘造影劑暴露史者出現甲狀腺功能異常，應考慮與造影劑有關。可見，與無含碘造影劑暴露史相比，有含碘造影劑暴露史者多年后甲狀腺功能異常的發生率仍較高，但臨床實踐中很難將多年后甲狀腺功能異常的發生明確歸因于含碘造影劑。

5 胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能異常的治療

胺碘酮和含碘造影劑所致甲狀腺功能障礙的發病機制及其對不同人群的影響存在差異，故治療也存在各自特殊之處。

胺碘酮所致甲狀腺功能異常的治療需結合具體分型和心臟狀態，如胺碘酮的使用以及改善甲狀腺功能異常兩方面制訂方案。歐洲甲狀腺學會指南推薦，如果存在下述情況，即便出現胺碘酮相關甲狀腺功能異常，胺碘酮也可考慮繼續使用，但要高度個體化[1]：①存在致命性心律失常或心臟病情危重，預后欠佳者；②無致命性心律失常的2型AIT患者；③發生AIH者。對于甲狀腺功能異常的治療，AIH較為簡單，給予左甲狀腺素替代治療，起始劑量宜小、劑量調整宜緩，同時監測心臟功能和甲狀腺功能。而AIT的治療則需根據亞型確定，①確診1型AIT者可使用抗甲狀腺藥物，如對抗甲狀腺藥物不敏感，可聯合高氯酸鈉(每日使用劑量低于1 g，療程不超過4～6周，目前我國未上市)治療；②輕度2型AIT患者根據其具體情況可選擇嚴密監測心功能和甲狀腺功能或糖皮質激素治療，中重度2型AIT以糖皮質激素為一線治療藥物，但并不推薦大劑量糖皮質激素沖擊治療[46]；③混合型AIT患者可起始抗甲狀腺藥物聯合糖皮質激素治療或單用抗甲狀腺藥物治療，治療后監測甲狀腺功能的變化。對于心功能急劇惡化或對治療無反應的重癥AIT患者，可考慮行緊急甲狀腺切除術[1,47]，有手術禁忌證者可考慮血清置換[48]。

含碘造影劑所致甲狀腺毒癥可能自行恢復，故對于癥狀不明顯者，可暫時不予治療或給予對癥治療(如β受體阻滯劑)，盡量避免再次接觸過量碘，并監測甲狀腺功能變化[3,12]。對于癥狀明顯的含碘造影劑所致甲狀腺功能亢進，可給予抗甲狀腺藥物(甲巰咪唑20～40 mg/d)治療[3]。不推薦所有患者在使用含碘造影劑前進行預防性抗甲狀腺藥物治療；對含碘造影劑致甲狀腺功能亢進的高危人群(如隱匿性格雷夫斯病或有甲狀腺自主功能性結節者)或基礎心臟情況較差者，可考慮預防性抗甲狀腺藥物治療，但具體劑量及不良反應等尚缺乏循證醫學證據[3]。

6 小 結

胺碘酮和含碘造影劑均為醫源性碘過量的原因，兩者均可引發甲狀腺功能異常，但胺碘酮和含碘造影劑所致甲狀腺功能異常的臨床表現和診治方案有明顯區別。清晰地了解兩種醫源性碘過量的管理策略，有助于降低相關暴露患者的不良預后風險。未來，隨著更多不同原因所致醫源性甲狀腺功能障礙相關臨床和基礎研究的開展，胺碘酮和含碘造影劑致甲狀腺功能障礙的確切機制將逐漸清晰，從而有助于提供更精準的診治策略。