血壓變異性與腦小血管病的研究進展

張藝，鮑娟，談躍

(昆明醫科大學第二附屬醫院腦血管病科，昆明 650101)

腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)泛指腦小血管(小動脈、毛細血管和小靜脈)各種病變引起的一系列病理過程，其典型影像學表現包括腔隙性梗死(lacunar infarcts，LIs)、腦白質病變(white matter lesions，WMLs)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)和血管周圍間隙擴大(enlarged perivascular spaces，EPVSs)等[1]。隨著人口老齡化，CSVD的發病率呈上升趨勢。在我國，LIs占缺血性腦卒中的25%～50%[2]。在60歲以上人群中，WMLs的發病率為70%～95%[3]。CMBs在60～80歲人群中的發病率從17.8%上升至38.3%[3]。EPVSs在健康人群中的發病率為1.6%～3%[3]。此外，CSVD是引起老年人血管性認知功能障礙、老年抑郁癥、步態障礙和泌尿系統紊亂的主要原因[4]。而高血壓是CSVD最重要的可干預危險因素，其與LIs發生、WMLs、CMBs數量增加以及EPVSs密切相關[5-8]。血壓變異性(blood pressure variability，BPV)作為血壓變化的重要參數，與高血壓所致的靶器官損傷和心腦血管疾病風險增加獨立相關[9-10]。目前研究表明，BPV與CSVD的發生、進展和預后密切相關[11-13]。通過監測血壓的動態變化對CSVD的發生發展可能有很好的預測作用，對早期CSVD的防治有臨床指導意義。現就BPV與CSVD的研究進展予以綜述。

1 BPV

1.1BPV的概念和分類 BPV這一概念最早出現于20世紀80年代，反映的是血壓在各種因素影響下隨時間的波動情況，其受神經體液系統的動態調節和心血管調節機制相互作用的影響[14]。

BPV是一種復雜的現象，按時間周期可分為短時BPV和長時BPV，按原因可分為生理性BPV和病理性BPV。其中，短時BPV又分為逐搏間(每次心搏間)血壓波動和24 h內的血壓變化，前者通常采用有創性動脈內記錄或無創性光電容積掃描技術進行測量，后者則通過24 h動態血壓監測進行測量[15]。逐搏間BPV由于無創性測量的不穩定性和有創性記錄的實施具有一定難度，雖可作為診斷心血管疾病和研究降壓藥物作用機制的一種工具，但其實用性和可靠性目前尚存在爭議，有待進一步研究證實[16]。24 h BPV被認為與心腦血管和腎臟器官損傷的患病率增加有關，對心血管風險增加具有一定的預測價值[17]。長時BPV包括數日、數周、季節之間和隨診間的血壓變化，常采用24 h動態血壓、診室間血壓和家庭血壓監測3種方法進行測量[18]。目前，長時BPV已被證實對器官損害、心腦血管事件和死亡率具有獨立的預測價值[19]。血壓具有正常的晝夜節律，正常人的血壓曲線呈“杓型”，即夜間平均血壓降低10%～20%。在一些高血壓患者中，會出現下列病理性BPV：①非杓型血壓變異，夜間平均血壓降低<10%；②反杓型血壓變異，夜間平均血壓升高；③超杓型血壓變異，夜間平均血壓降低>20%；④晨峰高血壓，起床2 h內收縮壓平均值與夜間最低收縮壓的差值≥37 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[20]。因此，血壓的晝夜節律變化對血壓正常和高血壓的患者均具有重要的預后意義[21]。

1.2BPV的評估 BPV的評估指標較多，常用的包括①標準差：從24 h的血壓記錄中，計算平均收縮壓、舒張壓和平均動脈壓值的標準差；②變異系數：標準差與血壓平均值的比值；③加權標準差：計算白天和夜間標準差的平均值，對它們各自的監測時間進行加權，即[(白天血壓標準差×白天監測時間)+(夜間血壓標準差×夜間監測時間)/總時間]；④平均真實變異性(average real variability，ARV)：計算24 h內連續血壓測量值之間絕對差異的平均值。其中，標準差和變異系數易受短期血壓變化和晝夜血壓下降程度的影響，同時與監測時間長短密切相關。因此，這兩個指標對血壓在特定壓力源(姿勢、情緒、壓力和疼痛)下的不穩定性非常敏感[19]。而加權標準差有選擇地去除夜間血壓下降對評估BPV的影響，保留了晝夜變異的特征[18]。此外，ARV側重于血壓讀數順序，表達時序變異更為可靠[22]，故被認為是心血管死亡事件以及所有腦血管事件的獨立預測因素。因此，與標準差和變異系數相比，加權標準差和ARV是更為精確和可靠的BPV指標[15]。

1.3BPV的影響因素 BPV受多種因素影響，主要包括①行為因素：身心壓力、體力活動、睡眠-覺醒周期變化、鈉攝入水平、吸煙、飲酒、情緒變化以及環境條件變化等；②神經調節：交感神經和副交感神經系統均參與BPV的調節，主要為交感與副交感神經對血管調節的動態平衡，交感神經活動增強時，晝夜血壓差異顯著降低[23]；③體液調節：血漿兒茶酚胺、腎上腺皮質激素、血管緊張素Ⅱ、血管升壓素等均與BPV有關[19]。不同類型BPV的影響因素具有差異，短時BPV與日常生活中的行為因素、神經和體液調節有關，24 h BPV主要受睡眠與神經調節影響[23]。長時BPV除了行為因素外，也可能受到治療相關因素的影響，且患者的治療依從性差、降壓治療方案的有效性和血壓測量的誤差均會影響長時BPV[18]。因此，嚴密監測高血壓患者的血壓變化，可為調整治療方案提供一定的參考依據。

2 BPV對CSVD的影響

2.1BPV與LIs LIs是好發于基底節、內囊、丘腦、放射冠和腦干的皮質下小梗死(直徑<15 mm)，由大腦的單個穿支動脈閉塞造成[1]。其在磁共振成像的T1加權成像和T2加權成像上與腦脊液等信號，在液體衰減反轉恢復序列上呈中央腦脊液低信號，邊緣高信號[3]。LIs預后良好，但其復發率較高，可導致進展性腦梗死和血管性認知障礙[24]。

長期高血壓會破壞血管內皮，進而導致小動脈壁脂質透明變性，管腔閉塞產生LIs[24]。以往研究顯示除了平均血壓外，BPV也與高血壓所致的靶器官損傷密切相關[9]。隨著BPV增大，LIs的發病率明顯升高[11]。一項研究顯示，與杓型和非杓型血壓患者相比，反杓型血壓患者的LIs發病率最高，說明異常的晝夜血壓節律與LIs的發生有關[13]。其次,24 h BPV指標也會影響LIs的發病率，Filomena等[25]研究發現，24 h的收縮壓ARV及收縮壓與舒張壓的變異系數均與LIs顯著相關。因此，短時BPV可作為評估LIs發生風險的指標，在臨床實踐中完善患者的24 h動態血壓監測及密切關注短時BPV指標，可能對預防LIs的發生具有重要意義。此外，BPV在LIs的預后中具有預測作用，Lau等[26]對281例LIs患者進行了平均78個月的隨訪后發現，收縮期BPV較高的患者心血管死亡率增加了7.6倍，全因死亡率增加了2倍，說明隨診間收縮期BPV對LIs患者的不良預后有一定的預測價值。然而，目前關于長時BPV與LIs預后相關的研究較少，且隨診間收縮期BPV的預測價值也有待進一步研究證實。

研究顯示，BPV與LIs的發生及預后密切相關，但其生理機制目前尚不清楚，可能由于BPV升高時血壓波動過大，會抑制血流的平穩性以及一氧化氮的產生，進而損害內皮功能，造成腦微血管損傷和血腦屏障異常[27]，從而導致LIs的產生。因此在LIs的急性期，降壓治療的目標除了關注平均血壓水平外，還應重視患者的BPV，保持24 h和長期血壓平穩，以減少LIs的發生和改善預后。

2.2BPV與WMLs WMLs是多種病因引起的神經傳導纖維脫髓鞘的改變。其在磁共振成像的T2加權成像和液體衰減反轉恢復序列上表現為雙側對稱性高信號，在T1加權成像上呈等信號或低信號，好發于半卵圓中心、放射冠和基底節區[1]。根據解剖位置，WMLs分為腦室旁白質病變及深部白質病變，兩者具有不同的發病機制[28]。

近年來，有關BPV與WMLs相關性的研究越來越多。一項Meta分析顯示，非杓型和反杓型血壓模式與WMLs的發病率增加有關[11]。Zhang等[12]對2 091名社區老年人進行了為期63個月的隨訪后發現，收縮壓中異常的晝夜血壓(包括極端杓型、非杓型和反杓型血壓)模式均獨立加速了WMLs的進展，說明血壓晝夜節律異常對WMLs的發生起重要作用。但有研究者提出了相反結論，Nakanishi等[29]對828例參與心血管異常和腦損傷研究的患者進行橫斷面研究，結果顯示24 h BPV與WMLs無關，僅夜間收縮壓與WMLs獨立相關。目前，短時BPV與WMLs發生風險的關聯尚存在爭議，可能由采用的評價BPV的指標及研究人群之間的差異所致，需進一步研究以明確兩者的相關性。

也有研究發現，長時BPV與WMLs的進展密切相關，在一項基于普通人群的隊列研究中，研究者經過長達10年的隨訪后發現，收縮壓BPV增強明顯加重了WMLs的嚴重程度，且與腦白質微觀結構完整性較差有關，表明血壓變異可能在腦宏觀結構出現異常之前就導致白質損傷[30]。van Middelaar等[31]對122例平均年齡73.8歲的社區高血壓患者進行了為期6年的隨訪后發現，隨診間收縮壓和脈壓變異性與高血壓患者的WMLs進展呈正相關，這一關聯性在WMLs容積較小(<6.41 mL)的受試者中最強，而舒張壓BPV與WMLs進展無關。該研究表明，BPV主要影響新發WMLs的進展，因此降低BPV的干預措施可能對WMLs負荷低的人群最為有效。Kim等[32]的研究亦證明，長時BPV與WMLs的進展獨立相關。

上述研究表明，BPV與WMLs具有較好的相關性，尤其隨診間BPV對WMLs的進展有很好的預測價值，因此在日常實踐中監測BPV可能有助于預測WMLs的進展，從而為其早期干預治療提供依據。目前，關于BPV與WMLs相關性的機制尚不清楚，可能與腦血流自動調節功能障礙有關。血壓的過度波動導致的極高或極低的血壓水平使腦血管處于高負荷壓力或低灌注狀態，可能會超出大腦自動調節的可控制范圍，并損傷血管系統，當血壓低于自動調節的下限時可能導致低灌注，從而產生缺血缺氧性損傷[33]。今后還需進行更多的研究深入探索BPV與WMLs的相關機制，以助于對WMLs患者進行早期臨床干預。

2.3BPV與CMBs CMBs定義為腦小血管周圍含血鐵黃素沉積組成的病變，在梯度回波T2加權成像和磁敏感加權成像上呈均勻的點狀(通常直徑為2～5 mm，最大可達10 mm)低信號缺損。根據微出血的位置，其可分為深部CMBs和腦葉CMBs[3]。不同位置的CMBs病因不同，其中腦葉CMBs與淀粉樣血管病有關，深部或幕下CMBs與高血壓有關[4]。

以往有研究者對BPV與CMBs 的相關性進行了研究，一項基于缺血性腦卒中患者連續隨訪12～18個月的研究顯示，18.4%的CMBs患者病灶負荷較前增加，主要集中于深部或幕下區域；與病情穩定的患者相比，出現CMBs進展的患者收縮壓標準差均顯著升高，表明隨診間BPV可作為深部或幕下區域CMBs進展的獨立預測指標，而隨診間BPV與腦葉CMBs進展無顯著相關性[34]。也有研究者提出，短時BPV與CMBs的發病率有關，如Kwon等[35]的研究納入162例高血壓缺血性腦卒中患者，在腦卒中2周后進行24 h動態血壓監測。結果顯示，CMBs患者的動態血壓參數除晨峰外均顯著增高。他們排除混雜因素后發現，反杓型血壓的患者更易出現CMBs，說明反杓型血壓與CMBs的高發病率顯著相關。一項前瞻性研究顯示，反杓型血壓和較高的收縮壓血壓晨峰容易形成CMBs[12]。上述研究表明，隨診間血壓BPV和血壓晝夜節律異常均是不依賴于平均血壓的CMBs的獨立危險因素，控制血壓的變異性對防止CMBs的發生和發展至關重要。

BPV與CMBs相關的機制目前尚不明確，可能通過血流動力學機制觸發CMBs。BPV增加了血流對腦血管壁的剪切應力，使血管發生硬化，導致血管壁彈性降低、脆性增大，同時損傷血管內膜，形成微血管瘤。當血壓出現較大的波動時容易出現血管破裂，最終形成CMBs[12]。因此，在臨床實踐中，除了嚴格控制平均血壓外，還應重視血壓節律的調控，以減少CMBs的發生。

2.4BPV與EPVSs EPVSs是圍繞在腦穿支動脈和小動脈周圍的間隙，軟腦膜構成了其內外邊界[1]。EPVSs在磁共振成像上呈圓形(基底節)或線形(半卵圓中心)的病灶，T2加權成像上呈高信號，T1加權成像和液體衰減反轉恢復序列上呈低信號，直徑一般<3 mm，有時可達15 mm[36]。研究顯示，擴大的血管周圍間隙與腦卒中發生風險增加、腦卒中后抑郁、認知功能下降和血管性癡呆均獨立相關，故可以作為認知功能受損的一個影像學標記[37-40]。

早期研究顯示，長期高血壓引起一系列的微血管結構改變(包括管壁增厚、管腔狹窄、微血管延長和彎曲)，導致血管壁通透性增加、血管內皮損傷，使間質液體滲出增加，血漿成分滲漏到血管周圍間隙，長期積累引起血管周圍間隙阻塞，導致EPVSs[8]。近年來，學者主要集中于BPV與EPVSs發生部位的研究，兩者的相關性因位置不同而存在差異。一項以醫院為基礎的研究顯示，所有時期(包括24 h、白天和夜間)的收縮壓BPV指標和舒張壓變異系數，以及夜間舒張壓標準差均與基底節區EPVSs的嚴重程度呈正相關，與腦白質區EPVSs的嚴重程度無相關性[41]。而對相關危險因素進行調整后的多因素分析仍顯示，上述動態BPV指標與基底節區EPVSs呈正相關，表明動態BPV與基底節區EPVSs獨立相關，而動態BPV與腦白質區EPVSs無明顯相關性。楊梅等[42]研究也得出相同結論，他們納入124例LIs患者，通過頭顱磁共振成像確定有無EPVSs，同時采用動態BPV來評價BPV。結果表明，LIs患者BPV與基底節區EPVSs具有相關性，與腦白質區EPVSs無相關性，說明BPV是基底節區EPVSs的獨立危險因素。但目前的研究無法完全解釋這一現象，可能由于不同位置的EPVSs的解剖結構差異所致。基底節內的動脈被兩層不同的軟腦膜所包圍，兩層軟腦膜之間形成了血管周圍間隙，此區的血管周圍間隙由蛛網膜下腔內動脈的血管周圍間隙延續而來。而大腦皮質的動脈周圍只有一層軟腦膜，它可以滲透到腦白質，該區的血管周圍間隙與蛛網膜下腔內動脈的血管周圍間隙直接相通[43]。動脈周圍血管周圍間隙結構的差異可能反映了腦內不同部位間質液體排出的相對效率，推測其可能是導致不同部位EPVSs受血壓波動影響出現差異的原因，具體相關機制需進一步研究。

3 小 結

許多臨床試驗證明，BPV和CSVD的發生與發展密切相關[11-13]。目前認為，BPV是CSVD的獨立危險因素，其對CSVD的發病率、病程進展、預后等均有不可忽視的作用，同時也對腦小血管事件有獨立的預測價值。因此在臨床實踐中，降壓治療的目標除了強調血壓的早期達標外，還應重視患者的BPV指標，但具體哪些BPV參數可作為評估降壓治療有效性的指標，目前尚未統一；同時降低BPV能否阻止CSVD的進一步發展尚不清楚，未來需通過縱向研究評估降低BPV的降壓治療方案對CSVD的治療效果。