腸道菌群失調與圍手術期神經認知功能障礙的研究進展

姜曦，羅婷，吳安石

(首都醫科大學附屬北京朝陽醫院麻醉科，北京 100020)

腸道菌群是人體腸道內共生的微生物群。在健康人群中，腸道菌群處于生態平衡并可維持人體腸內微生態的健康。近年來對微生物-腸-腦軸的研究顯示，腸道菌群在腸道與大腦之間的信息交流中發揮重要作用[1]，腸道菌群可通過神經解剖通路、內分泌系統、免疫系統和代謝系統影響大腦的信息傳遞[2]。腸道菌群在神經系統發育、神經遞質調節、大腦炎癥反應以及下丘腦-垂體-腎上腺軸的激活等過程中扮演重要角色[3]。腸道菌群失調可能導致某些神經系統疾病的發生[4]。

圍手術期神經認知功能障礙(perioperative neurocognitive disorders，PND)是老年人麻醉及手術常見的一類神經并發癥，包括術前診斷的認知衰退、譫妄、延遲的神經認知恢復和術后認知功能障礙[5]。PND可延長患者住院時間，降低術后生活質量，增加社會醫療保障系統的負擔[6]，但由于PND的發生機制尚未明確，目前缺乏有效的預防和治療措施[7]。

PND的高危人群更易發生腸道菌群失調。神經炎癥和免疫激活是PND發生的重要機制，也可發生于腸道菌群失調的人群。服用改善腸道菌群的益生元或應用糞菌移植技術可顯著減輕神經炎癥，降低免疫系統的異常激活，預防PND的發生[8-10]。現就腸道菌群失調與PND的研究進展進行綜述，以減少PND的發生。

1 共同的高危因素

1.1高齡 大量研究證實，高齡是PND發生的危險因素。在髖關節置換術中，高齡患者PND的發病率是年輕患者的2～10倍[11]。一項回顧性隊列研究顯示，在手術住院時間5 d以上的患者中，年齡超過75歲則發生PND的風險明顯增加[12]。衰老本身是年齡相關疾病的主要危險因素，術前高齡患者可能存在輕度認知功能障礙和癡呆，而術前存在輕度認知功能障礙和癡呆的患者PND發生率高于術前認知功能正常者[13]。

有研究發現，高齡患者腸道菌群的累積豐度降低，亞優勢種數量則不斷增加[14]，腸道菌群會重新分布從而導致宿主腸道菌群穩態的破壞[15]。這可能是由于老年患者的免疫系統經過長期刺激導致免疫系統功能下降，處于長期低度慢性炎癥狀態引起[16]。手術麻醉刺激可增加腸道屏障的通透性，由于高齡患者腸道菌群的改變，腸道屏障更易受到麻醉和手術的刺激而被破壞，導致更多外周炎癥因子的產生，而外周炎癥因子向中樞擴散加重中樞神經炎癥反應，最終導致PND的發生。

1.2抗生素的應用 抗生素介導的腸道微生物群改變可引起認知缺陷。在一項動物實驗通過抗生素治療耗盡大鼠的腸道菌群后，大鼠在Morris水迷宮實驗中表現出空間記憶能力下降中[17]。Morris水迷宮實驗是評價認知功能的常用方法，說明長期濫用抗生素可通過改變腸道菌群導致認知功能損害。另一項動物實驗得到了相似的結果，使用復合抗生素或混合益生菌對異氟烷麻醉下實施骨折內固定手術的小鼠進行預處理后，小鼠的腸道菌群發生改變并能有效防止麻醉或手術引起的學習和記憶缺陷[18]，說明合理應用抗生素可以預防手術或麻醉引起的腸道菌群失調，從而防止PND。

抗生素與腸道菌群及認知功能的聯系在臨床試驗中也得到證實，臨床研究發現，使用抗生素對實施全腦放療的癌癥腦轉移患者進行預處理可導致腸道菌群的異常組成，從而誘發認知功能障礙[19]。進一步證明了抗生素使用可引起腸道菌群失調，進而加重認知功能障礙。

圍手術期應用抗生素有助于預防術后感染[20]，二級、三級切口手術均需要應用抗生素。目前抗生素在我國存在濫用現象，術前患者可能存在腸道微生物失衡，增加麻醉或術后PND的發生風險。但圍手術期應用抗生素的類型、適宜劑量仍需要進一步研究，以指導圍手術期抗生素的合理應用。

1.3精神心理狀態異常 PND的發生與患者的精神心理狀態有關[21]。研究發現，在心臟手術中，術前抑郁癥評分升高與術后譫妄的風險增加有關[22]。另一項關于臨床相關抑郁癥狀與認知功能和認知衰退率潛在關聯的研究發現，45歲及以上的中國人較嚴重的臨床相關抑郁癥狀與認知功能較差有關[23]，說明抑郁狀態可影響PND的發生，其原因可能為抑郁癥狀會導致患者有益的休閑活動減少，從而對認知功能產生負面影響[24]。

精神心理狀態也可影響腸道菌群的平衡。一項對抑郁癥患者糞便菌群基因分析的研究發現，抑郁患者的腸道菌群存在條件致病菌的增多和益生菌的減少[25]。韓國一項多中心隨機雙盲對照試驗證實，健康老年人(65歲)連續12周服用益生菌可顯著改善心理彈性測試和應激評分[26]。Inoue等[27]研究顯示，在健康老年受試者中，雙歧桿菌益生菌補充劑聯合適度運動訓練可以顯著降低抑郁-焦慮評分，改善精神狀況。因此，腸道菌群受精神心理狀態的影響，患者精神心理狀態異常可能導致腸道菌群失調從而增加PND的發生率。

1.4代謝綜合征 代謝綜合征是蛋白質、脂肪、碳水化合物等物質發生代謝紊亂的病理狀態，包括肥胖、高血糖、高血壓、高血脂等疾病。代謝綜合征是PND的危險因素之一[28-30]。臨床研究顯示，與健康受試者相比，代謝綜合征患者接受心肺旁路移植術后更易出現嚴重的短期認知功能受損[31]，而代謝綜合征患者更易出現微生物-腸-腦軸失調以及腸道菌群紊亂[30]。因此，代謝綜合征可能誘發腸道菌群失調導致PND的發生。

在動物實驗中，對運動耐量低的代謝綜合征大鼠模型進行異氟烷麻醉和脛骨骨折手術，與正常大鼠相比，第3天和第3個月運動耐量低的代謝綜合征大鼠認知功能顯著下降，若對大鼠進行術前鍛煉干預改善代謝綜合征，則大鼠腸道微生物組更加多樣化，同時術后認知功能的損害程度減輕、持續時間縮短[32]。長期高脂飲食喂養的肥胖小鼠，口服瘦小鼠的糞便進行糞菌移植后，其腸道菌群物種多樣性和豐度顯著改善，且代謝綜合征的癥狀也明顯減輕[33]。動物實驗進一步證明，通過加強運動、糞菌移植等方式緩解代謝綜合征癥狀可改善腸道菌群進而預防和減輕PND。

2 共同參與的發病機制

2.1神經炎癥 目前PND的發病機制尚未完全明確，但越來越多的證據表明神經炎癥反應在PND的發生過程中發揮重要作用。手術引起的組織損傷可誘導內皮細胞和巨噬細胞的激活，進而釋放炎癥因子，引起血腦屏障破壞，炎癥因子通過血腦屏障進入中樞神經系統，促進小膠質細胞活化成促炎的M1型，促進星形膠質細胞增多并向有神經毒性的A1型轉變[34]。另外，手術還可促進炎癥受體(如高遷移率核蛋白)表達增加，進一步加重中樞神經系統的炎癥反應導致神經細胞損傷，神經元凋亡、海馬神經發生減少、突觸可塑性受損和突觸連接丟失，最終導致PND的發生[35]。

腸道菌群與大腦通過微生物-腸-腦軸進行雙向信息交流，腸道菌群失調可改變微生物-腸-腦軸進而影響神經炎癥的產生[36]。微生物-腸-腦軸包括神經內分泌信號通路和免疫信號通路等，是十分復雜的網絡結構[37]。腸道上皮屏障可調節腸道的通透性，腸道上皮屏障與血腦屏障的分子組成相似[38]，麻醉和手術刺激可引起中樞神經系統分泌促腎上腺皮質激素，而促腎上腺皮質激素可同時提高腸道上皮屏障與血腦屏障的通透性[39]，進而使腸道中的抗體、微生物代謝物、毒素和脂多糖進入體循環，促進炎癥因子的產生，這些促炎介質和炎癥因子通過血腦屏障加重神經炎癥[40]。三甲胺氮氧化物是腸道微生物來源的一種代謝物。一項動物實驗顯示，三甲胺氮氧化物可使大鼠對手術引起的氧化應激更為敏感，從而增加海馬中活性氧類的產生和小膠質細胞介導的神經炎癥，加重PND[41]。因此，腸道菌群失調通過微生物-腸-腦軸影響大腦的神經炎癥反應過程，從而影響PND的發生和嚴重程度。

2.2免疫激活 PND的發生伴隨著神經炎癥的產生和免疫系統的激活。免疫細胞包括中樞神經系統的小膠質細胞、骨髓源性巨噬細胞、肥大細胞和T細胞等，在PND發生時這些免疫細胞被激活，細胞因子分泌增多，進一步加重術后神經炎癥和神經損傷，增加認知障礙的發生率[42]。補體是存在于體液和細胞中的蛋白質，對機體的體液免疫和細胞免疫具有一定調節作用。補體受體在神經元和神經膠質細胞中表達，因此補體系統可以調節神經炎癥，參與神經元的發生和學習記憶的獲得。補體C3/C3a受體信號通路是先天性免疫防御機制的關鍵組成部分，在認知和神經退行性變中發揮重要作用，補體C3/C3a受體信號通路功能障礙與多種神經系統疾病有關[43]。有動物實驗發現，在PND模型小鼠海馬體中存在補體系統的異常激活，補體C3/C3a受體信號通路呈現高度活化狀態，星形膠質細胞和小膠質細胞C3及C3a受體表達水平明顯升高,若給予PND模型小鼠C3a受體阻滯劑治療則可減輕手術引起的神經炎癥反應和海馬區突觸連接丟失，并改善小鼠的海馬依賴性記憶[44]。說明異常的免疫激活可加重海馬區神經炎癥反應，導致PND發生。

腸道菌群可通過刺激先天免疫系統參與免疫系統的成熟，還可通過刺激局部和全身免疫反應激發獲得性免疫[45]。一項對無菌小鼠的實驗發現，寄主細菌對小膠質細胞的成熟和功能發揮重要調節作用，而小膠質細胞的損傷可以通過復雜的微生物群在一定程度上得到修復[46]。伍曉瑩等[47]研究發現，給予PND模型小鼠益生菌混合物治療，可降低腸道免疫炎癥反應的激活從而改善腸道菌群失調引起的認知功能障礙，表明腸道菌群失調通過加重免疫激活反應促進PND的發生。

3 改善腸道菌群失調

3.1益生元 益生元是指選擇性地刺激有益微生物(如乳酸菌、雙歧桿菌)生長和活動的不易消化的食品成分，主要的益生元包括果聚糖(果寡糖、菊糖、低聚果糖)和葡聚糖[3]。動物實驗發現，術前18 d和術后3 d，連續21 d飼喂葡聚糖可以抑制大鼠海馬區小膠質細胞的過度活化，降低小膠質細胞中M1型的比例從而改善腹腔手術引起的認知功能下降；同時對大鼠腸道菌群進行分析發現，飼喂葡聚糖可增加腸道中雙歧桿菌和其他潛在抗炎微生物，明顯改變腸道種群組成[48]，說明益生元通過改善腸道菌群組成減輕PND的程度。另一項針對實施心臟手術的大鼠實驗也發現了類似結果，術前2周給予益生菌預處理可抑制心臟手術引起的小膠質細胞增生和星形膠質細胞增多，顯著降低炎癥細胞因子水平，從而改善心臟手術后大鼠的空間記憶損傷[49]。因此，PND發生與腸道菌群失調密切相關，給予益生菌治療改善腸道菌群失調有助于減輕神經炎癥反應，從而減少PND的發生。

3.2糞菌移植 糞菌移植將供者的糞便移植到受者的胃腸道，可以快速調節受者腸道微生物群[50]。糞菌移植最初僅用于難治性消化系統疾病(如潰瘍性結腸炎、克羅恩病)的治療，隨著研究的深入糞菌移植也可用于治療某些神經系統疾病。研究發現，給予焦慮和抑郁癥患者移植健康人的糞便可以改善患者焦慮抑郁癥狀[51]。PND模型老年小鼠給予糞菌移植治療后海馬炎癥反應顯著減輕，PND的發生減少[52]，表明糞菌移植可以改善腸道菌群，減輕神經炎癥反應。目前糞菌移植用于治療PND的研究大多為動物實驗，還需要更多的臨床試驗來證明糞菌移植對PND的治療作用。

4 小 結

PND與腸道菌群失調的高危人群相同，腸道菌群參與PND的發生發展過程。臨床上對術前有焦慮抑郁、抗生素濫用的高齡患者，應注意手術麻醉刺激可能引發腸道菌群失調進而增加PND的發生風險。目前，腸道菌群參與PND發生發展的機制尚未明確，腸道菌群可能通過多種途徑改善神經認知功能。但PND與腸道菌群的研究仍處于動物實驗階段，臨床試驗較缺乏。另外，腸道菌群極具個體化，易受宿主飲食、藥物、周圍環境的影響而發生改變，使用腸道制劑改善患者神經認知功能的效果可能因人而異。益生元和糞菌移植可能為PND的治療提供新方案。因此，未來仍需要更多、更大規模的臨床試驗來明確腸道菌群在改善神經認知功能方面的作用。