糖耐量異常的中西醫藥物治療研究進展

王香丹，楊麗綜述 高懷林審校

糖耐量異常(IGT)是指患者空腹血糖<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)2h后血糖<11.1 mmol/L[1]。與空腹血糖受損(IFG)統稱為糖尿病前期。IGT介于正常血糖狀態與糖尿病之間的中間代謝狀態，是一種可逆性疾病。若在此關鍵時機采取有效的干預措施，則可避免其發展為2型糖尿病，同時也降低了其相關并發癥的發病風險。

1 IGT相關流行病學及藥物治療的必要性

糖尿病作為世界上最常見的代謝性疾病之一，已經成為嚴重影響全人類健康的主要公共衛生問題。據統計，2014年糖尿病相關醫療服務消費803.3億元，占慢性病醫療資源的5%[2]。最新數據顯示，我國糖尿病及糖尿病前期患病率分別高達10.9%、35.7%，全球排名第一[3]。據國際糖尿病聯合會報道，2017年全球糖尿病患者估計有4.51億人(18～99歲)，到2045年，預計將增至6.93億人[4]。至今，全球糖尿病前期人群約2.8億，2025年預計增長到3.96億[5]。美國糖尿病協會(ADA)專家組預測，約70%的糖尿病前期患者最終會發展為糖尿病[6]。

IGT較IFG更為常見，IGT人群發展為糖尿病和腦血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)的風險較IFG人群顯著增加。若不進行有效干預，約90%的IGT患者會在20年內發展為2型糖尿病，其中一半患者至少發生一次心肌梗死或腦卒中事件[7]。且IGT患者還會與CVD其他危險因素聚集在一起，如高血壓、血脂紊亂、肥胖等代謝性疾病，組成代謝綜合征，成為心腦血管病變的重要危險因素[8]。有研究表明，對新發糖尿病患者實施嚴格的血糖控制比長期以來血糖控制較差的患者在預防及延緩糖尿病血管并發癥方面更為有效[9]。在IGT階段開始有效干預，可以逆轉糖尿病前期的主要病理生理缺陷，同時也可以預防高血糖相關血管并發癥的發展。因此，積極采取措施對IGT患者進行有效干預，對預防或延緩糖尿病的發生、降低心腦血管及微血管病變的發病率及病死率，具有重大的現實意義。目前對IGT的干預方法多樣，藥物治療作為一種有效的干預手段愈發得到醫生及患者的認可。

2 IGT的西醫藥物治療

關于IGT的病原學發病機制尚不清楚，目前認為多基因遺傳和環境因素在IGT的發病中起主要作用。主要以胰島素抵抗和胰島β細胞功能障礙為特征[10]。因此，保護胰島β細胞功能和減少胰島素抵抗是延遲IGT向2型糖尿病進展的有效途徑。大量數據研究表明，通過飲食和運動等生活方式干預能有效降低2型糖尿病的發病率。但通過生活方式進行干預是不可持續的，患者通常后期依從性差，最終導致體質量反彈，血糖升高。因此，藥物治療被用作增強胰島素影響和限制IGT向2型糖尿病進展的替代方法。研究發現，藥物治療使脂肪細胞、肌肉細胞或肝細胞的胰島素敏感性更好[11]，更能顯著降低IGT向2型糖尿病的轉化率。

2.1 雙胍類 二甲雙胍為雙胍類代表藥，其作用機制是通過抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素的敏感性，增加對葡萄糖的攝取和利用而改善糖耐量異常。預防糖尿病計劃研究(Diabetes Prevention Program，DPP)顯示，二甲雙胍干預IGT可使其轉化為糖尿病的年風險率下降38%，該研究還證明二甲雙胍對年齡<60歲，BMI≥35 kg/m2，有妊娠期糖尿病史的女性患者效果更佳[12]。目前證據表明，二甲雙胍是一種安全有效、可耐受的干預措施，尤其對具有較高風險的IGT和IFG患者，可以預防或延緩糖尿病的發生[13]。大量數據研究證實，二甲雙胍還可以改善胰島素抵抗、改善脂代謝、降低體質量指數、降血壓及減輕2型糖尿病的高凝狀態、降低CVD的發病率和病死率等。二甲雙胍的常見不良反應包括輕度胃腸道反應(如腹瀉、惡心、腹痛)和維生素B12缺乏[14]。因此長期服用二甲雙胍的患者應考慮維生素B12的常規檢測。另外二甲雙胍最嚴重的不良反應是乳酸性酸中毒，雖極為罕見，但應引起足夠重視，腎功能受損是乳酸性酸中毒的重要危險因素，故腎功能不全患者應謹慎服用二甲雙胍。

2.2 α-葡萄糖苷酶抑制劑 α-葡萄糖苷酶抑制劑能競爭性抑制小腸上皮刷狀緣葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和胰腺α-淀粉酶，延緩機體對碳水化合物的吸收，從而降低餐后高血糖，其代表藥物為阿卡波糖。阿卡波糖是目前國內唯一被認可用于IGT的口服降糖藥，國家藥物監督管理局已批準阿卡波糖用于治療IGT餐后高血糖[15]。預防非胰島素依賴型糖尿病研究(the study to prevent non-insulin-dependent diabetes mellitus,STOP-NIDDM)表明，阿卡波糖能將IGT人群向糖尿病轉化危險性降低25%，且能顯著降低IGT人群發生冠心病及心血管病變的風險[16]。宋紅衛[17]對比分析二甲雙胍與阿卡波糖對糖耐量異常的療效發現，二者均能夠降低血糖，但阿卡波糖降餐后血糖效果優于二甲雙胍，且較二甲雙胍更能有效降低2型糖尿病及心血管事件的發生率。阿卡波糖同樣有胃腸道不良反應，故胃腸功能不佳者慎用。

2.3 噻唑烷二酮類 噻唑烷二酮類主要通過增加靶組織對胰島素作用的敏感性而降低血糖。并具有改善脂代謝、改善血管內皮細胞功能、保護心血管系統等作用。代表藥物有羅格列酮、吡格列酮等。REAM研究應用羅格列酮治療IGT患者，隨訪3～5年發現調整生活方式配合服用羅格列酮可使糖尿病發生風險下降近2/3[18]。但此類藥物常見水腫、心力衰竭、伴脂肪重新分布的體質量增加及骨折風險增加等不良反應。心功能分級Ⅱ級以上者、活動性肝病或轉氨酶升高超過正常上限2.5 倍及嚴重骨質疏松和有骨折病史者應禁用本類藥物[1]。

2.4 新型降糖藥物

2.4.1 GLP-1受體激動劑：試驗研究表明，GLP-1受體激動劑可以改善胰島素分泌缺陷、增加肝糖原輸出、改善受損的腸促胰島功能、增加胰高血糖素分泌、提高肌肉組織對葡萄糖的攝取及改善神經傳導功能紊亂[19]。其最主要的降糖機制為直接作用于胰腺促進胰島素釋放、抑制胰高糖素的分泌、抑制胃蠕動、延緩胃排空；通過對中樞神經系的作用來抑制食欲[20]。GLP-1促胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的作用在正常或較低葡萄糖水平下較弱，主要依賴于較高葡萄糖水平，因此，GLP-1受體激動劑發生低血糖風險較低。代表藥物為度拉糖肽，該藥對糖尿病及心血管疾病同時具有一級預防和二級預防作用。

2.4.2 鈉葡萄糖共轉運蛋白抑制劑(SGLT-2i)： SGLT-2抑制劑的主要降糖機制不依賴于胰島素，通過糖苷配基與葡萄糖競爭性結合SGLT-2蛋白，減少腎臟近曲小管對葡萄糖和鈉的重吸收，使尿糖和尿鈉的排出增加，從而降低血糖。SGLT-2抑制劑可降低HbA1c0.5%～1.0%，療效與二甲雙胍相當，目前主要代表藥物有恩格列凈、卡格列凈等。研究證實，此2種藥物均具有心血管獲益效果[21]，且發生低血糖風險較低。目前該類藥物較明確的不良反應主要是泌尿系統感染，使用時應注意。

2.5 其他藥物 近些年新興的作用于新靶點的熱點藥物有葡萄糖激酶激動劑、GLP/GLP-1雙重受體激動劑、GLP-1/GLP/胰高血糖素三重激動劑、胰高血糖素受體拮抗劑、腺苷酸活化蛋白酶激活劑、SGLT-1/2抑制劑等[22]，均可達到降糖效果，但大多處于臨床試驗階段，其心血管獲益與不良反應均未得到證實。另外，隨著人們對肥胖與糖尿病關系研究的深入，減肥藥在臨床用于治療IGT的情況也越來越多。如代表藥物奧利司他，是一種小腸脂肪酶抑制劑，可使機體對脂肪的吸收減少30%,薈萃分析表明[23],其可降低61%糖尿病的發生,并逆轉72%的IGT患者恢復為正常的糖耐量。但有可能產生胃腸道急性反應、轉氨酶升高等不良反應，選用時應注意。

3 IGT的中醫藥防治

3.1 中醫對IGT的認識 根據其臨床表現可將IGT歸屬于中醫“脾癉”范疇[24]。“脾癉”一詞，首見于《素問·奇病論》:“有病口甘者,病名為何，何以得之，岐伯曰:此五氣之溢也,名為脾癉,……此肥美之所發也,此人必數食甘美而多肥也,肥者令人熱,甘者令人中滿,故其氣上溢,轉為消渴。”明確提出“脾癉”的病因為飲食不節，過食肥美之品，脾虛運化無力，而致內熱中滿，最終轉為消渴。《靈樞·五變》云：“五臟皆柔弱者，善病消癉。……怒則氣上逆, 胸中蓄積, 血氣逆留……轉而為熱, 熱則消肌膚, 故為消癉。”說明先天稟賦不足，臟腑虛弱及情志不遂，氣機升降失調，津液運行紊亂，都能導致 “脾癉”。《圣濟總錄》云：“脾癉，其證口甘，久而弗治，轉為消渴。”表明“脾癉”日久不治可發展為“消渴”。

古代醫家即認識到“脾癉”為消渴病的前期，認為脾癉的發生發展與機體的臟腑功能密切相關，脾主運化(水谷精微)、肝主疏泄(調暢情志)、腎主藏精(為先天之本)，肝、脾、腎臟腑功能失調，導致氣血津液運行不暢，出現夾痰、挾濕、瘀血、熱毒等病理產物。因此，治療脾癉首先應注重調理臟腑功能，同時兼顧氣血津液的調攝。

3.2 從臟腑論治

3.2.1 從脾論治：《醫門法律·消渴門》云：“消渴之患，常始于微而成于著，始于胃而極于肺腎。”說明脾胃的功能失調、運化失司是消渴病發病的關鍵環節，在消渴病的早期，即IGT階段，就應注重固護脾胃。脾為后天之本，主運化水谷精微，胃腸受納腐熟水谷，將其轉化為精微物質(血糖)，若脾失健運，或脾虛濕困，或濕熱蘊脾，不能將精微物質(血糖)輸送至全身，即導致其在體內堆積，出現餐后血糖升高，進而發展為IGT。王旭治療脾癉脾虛不運者多以四君子湯為基礎方，臨床隨證加減，臨床療效可觀[25]。何澤基于 “從脾論治”的思想，運用黃連溫膽湯加減治療脾癉濕熱蘊脾證，療效顯著[26]。馬秀[27]用參苓白術散加減聯合二甲雙胍治療脾虛濕盛型脾癉患者，與單用二甲雙胍組比較，12周后結果表明，運用健脾利濕法聯合二甲雙胍治療脾癉，療效優于單用二甲雙胍。

3.2.2 從肝論治：《靈樞·本臟》云: “肝脆則善病消癉易傷。”肝主疏泄，若肝氣調達不舒，氣機升降不暢，則可導致津液運行受阻，精微物質郁于血中，血糖升高，遂生脾癉。黃程程等[28]認為IGT的病機主要是脾虛肝郁,痰瘀互結。以疏肝健脾為治療大法，臨床應用加味逍遙散治療IGT，取得良好療效。樸春麗在臨床上以“清熱利濕、健脾疏肝”為治療原則，主要方劑選用大柴胡湯加減治療脾癉，療效確切[29]。仝小林從“六郁”理論出發，用四逆散加減治療肝郁氣滯型脾癉，療效顯著[30]。倪炎炎等[31]運用姜春華老師的“截斷扭轉四法”，應用柴胡疏肝散、柴胡枳桔湯等基礎方加減治療脾癉肝郁氣滯癥，臨床療效較好。

3.2.3 從腎論治：《景岳全書·三消干渴》云: “若由真水不足，則悉屬陰虛，無論上、中、下，急宜治腎，必使陰氣漸充，精血漸復，則病必自愈。”腎主藏精，為先天之本，若腎精不足，五臟俱虛，易致脾癉。且病程日久不治，亦可累及傷腎。李小可等[32]應用腎氣丸類代表方治療脾癉，可明顯改善患者糖耐量異常情況。

3.3 從氣血津液論治 痰、瘀既可以是致病因素，也可以為病理產物。痰瘀日久化熱，上蒸于口，發為脾癉。葉明華[33]應用小陷胸湯加味治療痰瘀互結證60例，效果明顯。徐艷芬[34]治療脾癉痰阻氣滯證，證見腹部肥胖, 脘腹脹滿, 舌質淡紅, 苔膩脈弦滑者，治以理氣化痰，給予越鞠丸加減治之。艾雪等[35]從濕熱論治脾癉，總的治療原則為清熱化濕邪濁, 兼以健脾疏肝，根據臨床癥候，濕重于熱選用甘露消毒丹，熱重于濕選用竹葉石膏湯等，隨證加減，取得較好臨床療效。趙清等[36]將IGT患者分為2組，均給予降壓、調脂等基礎治療。另對照組單用二甲雙胍降糖，觀察組服用二甲雙胍聯合天麥消渴片降糖治療，2組比較，12周后結果表明，觀察組指標改善程度均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

《黃帝內經》云：“圣人不治已病治未病, 不治已亂治未亂”。對IGT患者進行早期干預治療，同時也體現了中醫的“治未病”思想。中醫從臟腑理論出發，注重調節肝脾腎三臟，同時兼顧氣血津液的調和，以達到“陰平陽秘”的狀態。歷代醫家基于中醫脾癉理論，并不斷對其總結創新，結合臨床癥狀展開多方辨證施治，為臨床防治脾癉提供了綜合有效的理論與方法指導。

4 結 語

IGT是2型糖尿病發生發展的必經階段，也是發生心腦血管病變的重要危險因素，因此，及時早期對IGT患者進行有效干預極為重要。現代醫療方式主要有生活方式干預和藥物干預。但較少有患者能夠長期堅持合理的飲食與規律的生活方式，且與生活方式干預相比，藥物干預更能有效改善IGT患者的胰島功能與糖代謝狀態，因此，藥物干預越來越被IGT患者所接受。傳統西藥如二甲雙胍、阿卡波糖等雖具有良好的臨床療效，但應考慮到其不良反應，患者是否耐受等。新型藥物度拉糖肽、達格列凈等臨床效果較好，越來越得到更多臨床醫生的認可，但價格較高，給較多患者造成經濟壓力，目前臨床新靶點藥物應用較少，有待進一步深入研究。

中醫認為，IGT(脾癉)的主要病因為飲食不節、先天稟賦不足及情志內傷等，導致臟腑陰陽功能失調，氣血津液運化失常，精微物質不能布散濡養全身，郁結于體內，久而化熱，形成痰濁、濕熱、淤血、熱毒等病理產物，進一步損傷臟腑功能，形成惡性循環。歷代醫家從調整臟腑理論出發，形成了以健脾補氣、清熱利濕、疏肝理氣、滋陰益腎、活血化瘀等為主的治療原則，為中醫臨床循證治療脾癉提供了豐富的經驗及理論基礎。但中醫治療IGT仍存在一些缺陷，對很多人來說，中醫辨證分型較為困難，目前仍沒有統一的標準，中醫藥治療也缺乏大型、隨機的臨床對照研究，且隨訪時間不確切，臨床有效率評價不統一，使臨床觀察數據可信度低。因此，在以后的臨床研究中更應該注重研究方法的科學性，推進中醫療法的規范化，提高患者對中醫藥治療的接受度與認可度。