糞菌移植治療潰瘍性結腸炎的研究進展

游 婷，李 俊

西南醫科大學附屬醫院肛腸科（瀘州 646000）

潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）是消化系統的常見疾病，據流行病學研究顯示，20世紀中期，歐洲、北美、澳大利亞、新西蘭等發達國家在過去數十年發病率均呈上升趨勢。UC主要累及大腸粘膜與粘膜下層，有時可延伸至降結腸，甚至包括整個結腸，臨床表現主要為腹痛、腹瀉、里急后重、粘液膿血便等。過去，治療UC 的傳統思路主要從抑制患者腸道自身免疫反應的角度著手，然而近幾年研究發現，UC的發病與遺傳、環境、飲食、疲勞以及腸道菌群失調等多種因素密切相關[1-2]。因此有學者認為，UC 更合理的治療方法應是改變引起IBD 免疫反應的因素，至此，通過FMT重建腸道菌群治療UC的臨床治療思路也由此產生。

1 FMT發展歷史

關于FMT，中國古籍中不乏可枚舉之例，其中最早可追溯到距今1 700 多年前的東晉，且FMT 在中國從未停止發展。東晉的葛洪于《肘后備急方》中記載可用人糞便治療食物中毒，用人糞便制作的“黃龍湯”能用來治療熱病[3]，明代的李時珍也于《本草綱目》中提及人糞可用于治療野芋中毒，民國時期陳存仁主編的《中國藥學大辭典》中更對人糞便的治病機制、功效、服用宜忌、劑量范圍等進行了較為詳細的闡述[4]。新中國成立以后，人們心理上難以完全接受糞便類藥物，國家初步制定了藥品衛生相關規定而且西醫在國內迅速發展，關于“人糞治病”的研究有所減緩[5]。但2012 年，張發明團隊通過編譯、推廣FMT，又掀開了國內FMT治療疾病的新序幕[6]。

國外醫學關于FMT 治療疾病的研究雖然較中國發展晚，但其發展較為迅速。相關記載最早出現在1958年，美國科羅拉多大學醫學院及退伍軍人管理醫院的Eiseman 等[7]成功用糞便灌腸在幾天內治愈了因假膜性腸炎而瀕死的幾名患者。自1978 年開始，難辨梭狀芽孢桿菌（clostridium difficile infection，CDI）感染被認為是導致腹瀉和偽膜性腸炎的主要致病因素，并開始嘗試使用糞菌來治療該疾病[8-9]。1989年，Bennet等[10]通過對潰瘍性結腸炎患者糞菌移植，使其癥狀明顯減輕。2011 年Borody 團隊開展了近1 500 例糞菌移植研究，詳細說明了通過胃鏡、腸鏡、十二指腸鏡置管來進行糞菌移植的方法[11-12]。

目前關于FMT的研究已經越來越多，FMT已經被用于治療包括胃腸道疾病、糖尿病、肥胖癥、自身免疫性疾病、神經發育異常和神經退行性變疾病等多類疾病[13-15]。

2 FMT治療UC的供體、途徑等

糞菌移植的供體來源分為異體和自體兩類，異體大都來源于志愿者或者患者的親屬，是當今的主流。中華糞菌庫[16]異體來源供體主要是在納入標準下使用嚴格的排除法篩選，篩查的內容主要有用藥史、病史和常見的病原體檢驗指標，主要包括年齡、生理、病理、心理、誠信、時間、受者、環境等方面，而篩查的方式主要是表格式問卷和檢驗檢查清單。美國和歐洲共識會議的指南也都建議使用捐贈問卷來嚴格執行納入和排除標準[17-18]。為了評估近期任何潛在的有害行為，經過篩選后的捐贈者還應該在捐贈當天接受額外的面談[19]。對于自體來源的糞菌，主要用于健康者患病后的使用，此種情況下篩選出的糞菌不適用于異體移植。隨著糞菌制備程序的不斷優化，獲取純化的菌群來降低不良反應是目前的發展趨勢，糞菌樣本的管理、儲存和使用也在不斷細化。Zhao 等[20]最新的Meta 分析結果表明單一供體與多供體治療UC的結果沒有明顯差異。Moayyedi等[21]的一項研究報告顯示39%的活動性UC 患者通過使用來自一個供體的糞菌治療后癥狀到緩解，相比之下，接受了來自多個供體的菌群移植患者的緩解率只有10%，因此供體的選擇也可能會影響臨床結果。在此基礎上，Quraishi等[22]認為可通過調整捐贈糞便前的飲食來優化糞便供者的糞便，此舉是對患者進行益生元補充以創造有利的生態環境，促進有益供體菌株的移植，是值得進一步探索的新方法。此外，對糞便新鮮樣品與冷凍樣品的臨床療效比較也同樣值得研究。

FMT 的使用途徑主要有上消化道（口服膠囊）、中消化道途徑（鼻腸管、胃鏡鉗道孔、經皮內鏡胃造瘺空腸管）和下消化道途徑（灌腸、結腸造瘺口及結腸鏡（TET）[23]等）。一般而言，經上消化道的FMT 可以用于結腸炎的患者，而缺點就是置管過程中鼻咽部的不適感、吸入風險、無法評估結腸粘膜的情況以及收集粘膜組織樣本。Chen 等[24]報道了水洗制劑對中重度活動性潰瘍性結腸炎患者糞便微生物菌群移植的療效和安全性，其研究指出，鼻腸管和TET兩種給藥方式的療效無顯著差異。Zhao 等[20]還認為通過下消化道給藥和使用大劑量治療似乎能安全、有效地誘導緩解活動性UC。結腸鏡下的FMT對于全結腸再灌注具有優越性，它能使有益菌在腸道中定植，同時進行腸道清潔，這可能會減少有機體和孢子數量的殘留，從而能看清整個結腸。但這也是一項相對危險、昂貴的侵入性操作，正如Cheng[25]所說，雖然結腸鏡檢查能確保結腸炎癥部分的輸送，但對于長期治療來說既不實用也不經濟。經保留灌腸的FMT比結腸鏡檢查更經濟實惠，侵入性更小，但糞菌不能輸送到整個結腸，僅限于遠端結腸。因此，需要反復和長期的治療，最好的方法是口服膠囊給藥。但無論哪種途徑，在進行移植時，保護患者的心理至關重要。對于FMT 治療炎性腸病所需要的糞菌數量目前尚無統一的標準，也沒有足夠的數據支持討論FMT的劑量與療效之間的關系。因此，未來的研究方向將會是FMT治療IBD 患者最優的糞菌制備程序、有效劑量、最佳的移植途徑等，針對患者的疾病特點進行更精確的移植，以達到最佳治療效果。

3 FMT用于治療IBD的療效及影響因素

到目前為止，國內外關于使用FMT 治療UC 的隨機對照研究（RCT）共4 篇（詳見表1），其中有3 項研究表明FMT 對UC 有緩解作用，而來自丹麥的Rossen 等[26]的研究則是陰性結果。盡管Rossen 等人未能得到陽性結果，但將它與另外3 個實驗結果仔細對照研究，發現其結果與另外3個實驗結果相似，只是樣本量更小，這或許就是其實驗結果陰性的原因，研究內容及結果具體見表1。在這4 項研究中，Moayyedi 等[21]采用的是單個供體、新鮮糞菌保留灌腸，每周1 次，連續6 周，共計6 次；而在Rossen 等[26]的研究中，受試者通過鼻十二指腸管分別在第1 周和第3 周接受單個供體的新鮮糞菌保留灌腸，共2次，其中有6 例在第二次治療后接受了另一個供體的糞菌；在Costello[27]和Paramsothy 等[28]的研究中都使用的是結腸鏡和灌腸來進行FMT，且兩組研究均使用的是冰凍保存的糞菌。Costello 的方法為第1 d結腸鏡和第7 d兩次灌腸，一共給藥3次，而Paramso?thy的研究是每周5次灌腸，持續8周，共計40次。Na?rula等[29]對這4項研究進行綜合分析：FMT干預組的總緩解率為42.1%，對照組的總臨床緩解率為22.6%，比較差異具有統計學意義（P ＜0.05），綜合數據顯示，FMT對UC有很好的治療價值。Cao等[30]對25 項關于UC 患者的研究進行分析，得出FMT 組的臨床應答率為59.23%，安慰劑組為39.13%，OR值為2.73（95%CI∶1.45～5.15，P=0.002），其臨床總體應答率及臨床緩解率分別為（46.18 ± 25.08）%和（28.96±22.39）%，證明FMT 是有效治療UC 的替代治療方法，Cao 等認為FMT 聯合較低的微生物豐富度基線可能更有助于臨床早期和臨床實踐的療效。Imdad等[31]通過對277例受試者的研究分析后認為，FMT可以增加UC患者獲得臨床緩解的比例，但由于目前被確認的研究數量很少，證據的質量低，因此尚不能得出臨床療效的可靠結論。Quagliariello 等[32]的研究中盡管只關注了兩個兒童病例，但他們的研究結果表明FMT對于需要治療的輕度UC患者是有效的。單用FMT治療輕度UC可獲得較好的療效，而多次FMT治療可使中度UC患者的癥狀得到改善或緩解。由此他們推斷，一些微生物的增加與患者的緩解程度相關，而其他潛在病原體的減少，可能有助于FMT成功治療小兒UC。在Schierová等[33]的一項最新的研究中，FMT的臨床緩解率僅為37.5%，但糞菌中產丁酸菌豐度的增加表明細菌發生了正轉移。其數據表明，這些有益菌的存在或增加豐度并不是達到改善臨床結果的充分因素。因此其初步研究結果表明，FMT 作為一種非藥物使用的方法被認為是一種有前途的治療UC患者的方法。Peng及其團隊[34]正在開展關于FMT 治療UC 的RCT，2016 年報道了其開展的前瞻性研究，該研究創新性地經結腸鏡在回盲部置管，外端用醫用膠布固定于左側臀部，以此來進行連續的FMT灌腸，此方法可以保證糞菌注入整個結腸，還可以用于其他灌腸給藥，患者滿意度達到了98.1%（53/54），針對這項初步結果，其團隊正在進行樣本量的更大的前瞻性研究。疾病的嚴重程度也影響FMT 治療UC 的臨床療效，Travis[35]認為，就疾病本身而言，中度至重度炎癥性腸病對粘膜干預反應較弱，一般需要全身治療。Paramsothy 等[28]研究還發現，FMT 治療UC 的成功率與UC 的臨床和內鏡下嚴重程度成反比，簡言之，UC的疾病表現越嚴重，治療的成功率就越低。在腸道微生物層面，FMT誘導的腸道菌群再平衡在內鏡下嚴重炎性腸病中發生的可能性較低[36]。還有一些文獻報道，部分UC 患者在接受FMT 治療后出現病情惡化的現象，因此Syal 等[37]認為FMT對已經存在嚴重炎性反應的UC患者是有害的，所以，FMT可能對輕度至中度的UC更有效。

表1 4項FMT治療UC患者的RCT結果分析

4 FMT治療UC的安全性

隨著FMT 研究的不斷深入，其治療UC 的安全性也受到廣泛關注。但就目前的研究而言，至今未出現FMT治療UC 安全性的相關RCT報道。Imdad等[31]通過分析4 項RCT 的研究后得出，有兩組研究的嚴重不良事件發生率相似。FMT干預組有7%（10/140）發生了嚴重不良事件，而對照組有5%（7/137）發生嚴重不良事件（RR 1.40，95% CI∶0.55～ 3.58，I=0%），該證據的總體確定性低，即FMT在該研究中并無值得關注的安全隱患。Khan 等[38]報告了結腸鏡下FMT治療社區和醫院獲得性艱難梭菌感染（CDI）的有效性、安全性等，發現有1 例患者在進行反復的FMT 操作后持續腹瀉，出現毒性巨結腸，在之后隨訪中，FMT 對社區獲得性CDI 患者的治愈率為100%，不過該研究由于樣本量小，可能存在偏倚，需要進行更多的對照研究來豐富其結果。另外，在Kelly 等[39]的研究中，有7 名癌癥患者、3 名感染艾滋病的患者，他們在接受1～2次的FMT治療后并沒有發生嚴重不良事件；而在治療UC 時，往往會在短期內進行多次的FMT治療，這一研究也表明患者本身有嚴重基礎疾病的，與嚴重不良事件的發生并無直接關系。張慧及其團隊[40]在對接受FMT 的UC 患者進行長期的隨訪后也未發現與FMT 治療相關的嚴重不良事件，僅有少數患者出現發熱、腹瀉等癥狀，但上述癥狀經過治療后在很短時間內便自動緩解，并且大部分癥狀都具有自限性。最近，許建峰等[41]對糞菌移植液進行了相關研究，明確移植液在門、綱、目、科、屬和種不同生物等級，為今后FMT的安全應用及推廣打下基礎。而Zhao等[20]的Meta的綜述結果表明FMT 治療的患者出現嚴重不良事件的百分比為5.9%。

5 FMT在我國醫患中的接受度

根據張發明及其團隊在2015年5月第二屆中國胃腸病學與FMT 會議中的調查問卷顯示：在100 名受訪者的醫務工作者中（胃腸科醫生占3/4），89%的受訪者認為FMT 在某些疾病方面是一種極具前景的治療方式；88%的受訪者認為，如果FMT的療效理想，會為患者推薦這種治療方式；6%的人對FMT 的療效表示懷疑；5%的人認為目前的數據不足支持FMT的使用。在100名的受訪者中，有16名受訪者對FMT表示懷疑或拒絕，主要原因是患者對FMT期望太高，媒體對FMT 的關注度高（33%），自身壓力大，FMT 長期風險和安全性未知（27%），擔心患者因此發生感染（19%），而另一部分則是擔心由于標準治療方案和依據不完善，從而增加與醫療相關的法律風險（14%）[42]。由于此次調查對象的參會人員是來自高等院校和學術醫療機構的醫生群體，因此該項研究結果具有一定的局限性，不能代表全中國的醫生群體。正如張慧等[40]所說，目前即使是中國的胃腸專科醫生，對FMT 的接受度也遠低于該研究數據，甚至有醫生相當抵觸FMT這種治療方式。

張發明、崔伯塔團隊[43]于2016 年還針對患者對FMT的接受度做了專項調查，在受訪的118例的CD患者中有105例（88.98%）完成了患者對第一次FMT態度的問卷調查。在105例患者中，愿意進行第二次FMT 的有78 例（74.29%），有59 例（56.19%）對FMT的臨床結果表示滿意，18例（17.14%）對第一次FMT的治療效果不滿意但仍愿意接受第二次FMT治療，而只獲得了短暫甚至沒有任何臨床療效的27 例（25.71%）患者表示不愿意接受第二次FMT。在這受訪的105 名患者中，有94 名（89.52%）患者表示愿意向其他患者推薦FMT，其中包括FMT治療無效的患者，但他們認為FMT可能適合其他人。總體而言，無論是醫生還是患者，對FMT的認識和接受度都在慢慢改善，其發展趨勢是樂觀的。但需要警惕的是，FMT并不是每個IBD患者的奇跡，作為醫務人員，應該尊重循證醫學對FMT的研究證據，不能盲目地向患者推薦FMT的治療方案。目前已有對FMT不良反應的報道[44]，雖然在往期的研究中發生嚴重不良事件的證據確定性不足，但作為醫生和患者都應該明白，沒有一種治療方式是絕對安全的。

6 結語

FMT 作為一種新的治療理念，已被證明是一種潛在的安全有效的治療輕度至中度UC的方法，而有關FMT治療其他疾病的RCT正在積極開展研究。影響FMT治療UC的療效相關因素如：疾病嚴重程度、供體、糞菌狀態、移植途徑、治療頻次、劑量、維持時間等還需要長期療效和安全性數據來進行規范和驗證。除此之外，還應在這過程中保持對未知風險的警惕，以求在未來實現安全的、高效的、精確的、個體化的FMT治療方案。