芳酰基亞甲基丙二酸酯的無催化兩步一鍋法合成

齊 春, 陳文龍, 楊高升

(安徽師范大學 化學與材料科學學院 功能性分子固體安徽省高校重點實驗室 分子基材料安徽省重點實驗室，安徽 蕪湖 241002)

芳酰基亞甲基丙二酸酯是一類重要的有機合成中間體，其作為Michael受體的共軛加成反應已被廣泛用于喹喔啉、咪唑、苯并[1,4]-噻嗪[1]、2,4,5-三取代惡唑衍生物[2]、吡咯并苯并惡嗪[3]、色烯并吡咯[4]等雜環(huán)化合物的合成。2020年，Vilwanathan等報道了以鹽酸苯甲脒與苯甲酰基亞甲基丙二酸酯的共軛加成為關鍵反應，合成的(2,5-二苯基咪唑-4-基)乙酸酯具有肺癌組蛋白脫乙酰酶抑制活性[5]。

近年來，芳酰基亞甲基丙二酸酯的合成研究主要聚焦于芳酰基亞甲基丙二酸酯作為Michael受體的不對稱Michael加成及其應用[6-7]。Johnson等以硝基乙烷或硫醇與芳酰基亞甲基丙二酸酯的對映選擇性共軛加成為關鍵反應，高對映選擇性、高產(chǎn)率合成了具有3個相鄰手性中心的多功能內(nèi)酰胺[8]或內(nèi)酯[9]。

關于芳酰基亞甲基丙二酸酯的制備，最早見諸報道的方法是芳酰甲基三苯基膦葉立德與酮基丙二酸酯的Wittig反應[10]。近期報道的方法包括trans-2-芳基-3-硝基環(huán)丙烷-1,1-二羧酸酯在BF3作用下的開環(huán)重排反應[1]；醋酸銠催化芳基環(huán)氧乙烷與丙二酸酯的反應[8]；銥配合物Ir(dFCF3ppy)2(dtbbpy)PF6作用下的2-芳基-2-環(huán)丙烯-1,1-二羧酸酯的光催化氧化[11]；I2、 CuO和二甲亞砜(DMSO)作用下的芳基甲基酮與丙二酸酯的氧化偶聯(lián)[7]。其中最直接的方法是芳基乙酮醛與丙二酸酯的縮合反應[6]，但產(chǎn)率較低。此外，現(xiàn)有合成芳酰基亞甲基丙二酸酯方法還存在原料不易得、需要貴/重金屬催化、產(chǎn)率不高等缺點。

芳基乙酮醛一般由芳基甲基酮的二氧化硒氧化[12]或α-鹵代/羥基芳基乙酮的Kornblum氧化[13]制備，前者因涉及劇毒的硒氧化物而受限。我們設想將Kornblum氧化與Knoevenagel縮合放在一個反應體系(Scheme 1)，用DMSO氧化α-溴代芳基乙酮(1)，原位形成的芳基乙酮醛(2)立即與丙二酸酯縮合，發(fā)展芳酰基亞甲基丙二酸酯(3)的簡易、高效合成方法。

Scheme 1

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

XT-4A型顯微熔點儀；Bruker Avance 500 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑、TMS為內(nèi)標)；Agilent 6100B型質(zhì)譜儀。

α-溴代芳基乙酮、丙二酸酯、DMSO等試劑均為分析純。

1.2 合成

將α-溴代芳基乙酮(0.5 mmol)溶于5 mL DMSO中，于60 ℃(浴溫)攪拌一定時間(t1)，TLC跟蹤，溶液變?yōu)辄S褐色。向反應體系中加入丙二酸酯(2.0 eq.)和4?分子篩(500 mg)，攪拌下反應一定時間(t2)，溶液顏色變淡，TLC跟蹤至反應結(jié)束。冷卻至室溫，向體系中加入乙酸乙酯，多次提取，合并提取液，用飽和食鹽水洗滌3次，無水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠硅膠柱層析純化得芳酰基亞甲基丙二酸酯(3)。

2-(2-苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3a)[1]： 硅膠柱層析[洗脫劑：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率73%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.03～7.92(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.67～7.58(m, 1H), 7.55～7.45(m, 2H), 4.34(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 189.1, 164.5, 162.9, 136.5, 136.0, 135.3, 134.2, 128.9, 128.8, 62.5, 62.0, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H17O5{[M+H]+}277.1071, found 277.1065。

2-(2-對甲基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3b)[1]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率81%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.86(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.83(s, 1H), 7.29(d,J=8.1 Hz, 2H), 4.34(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 2.43(s, 3H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.25(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.6, 164.6, 163.0, 145.4, 136.2, 135.4, 133.7, 129.6, 129.0, 62.4, 61.9, 21.8, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H19O5{[M+H]+}291.1227, found 291.1231。

2-(2-對甲氧基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3c)[1]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=8/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率73%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.93(dd,J=9.3 Hz, 2.4 Hz, 2H), 7.81(s, 1H), 6.94(dd,J=9.3 Hz, 2.4 Hz, 2H), 4.39～4.22(m, 4H), 3.86(s, 3H), 1.33(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 187.3, 164.7, 164.5, 163.0, 136.0, 135.4, 131.3, 129.2, 114.2, 62.4, 61.9, 55.6, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H19O6{[M+H]+}307.1176, found 307.1168。

2-(2-間甲氧基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3d)[7]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率76%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.80(s, 1H), 7.53(d,J=7.6 Hz, 1H), 7.47(d,J=1.7 Hz, 1H), 7.44～7.35(m, 1H), 7.21～7.12(m, 1H), 4.33(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.1 Hz, 2H), 3.84(s, 3H), 1.34(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.25(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.9, 164.5, 162.9, 160.1, 137.4, 136.5, 135.2, 129.9, 121.7, 121.1, 112.4, 62.4, 62.0, 55.5, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H19O6{[M+H]+}307.1176, found 307.1184。

2-(2-鄰甲氧基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3e)[7]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率78%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.82(s, 1H), 7.79～7.71(m, 1H), 7.59～7.47(m, 1H), 7.08～6.94(m, 2H), 4.38～4.26(m, 4H), 3.91(s, 3H), 1.33(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.29(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 189.7, 165.1, 163.4, 159.5, 139.3, 135.2, 133.4, 131.1, 126.7, 121.0, 111.8, 62.1, 61.8, 55.8, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H19O6{[M+H]+}307.1176, found 307.1174。

2-(2-對溴苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3f)[6-7]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色蠟狀固體,產(chǎn)率70%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.82(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 7.65(d,J=8.6 Hz, 2H), 4.34(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.2, 164.3, 162.7, 136.9, 134.8, 134.7, 132.3, 130.2, 129.7, 62.6, 62.1, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16O5Br{[M+H]+}355.0176, found 355.0173。

2-(2-對氯苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3g)[1]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率67%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 7.89(dd,J=8.8 Hz, 2.1 Hz, 2H), 7.77(s, 1H), 7.46(dd,J=8.8 Hz, 2.1 Hz, 2H), 4.33(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.28(q,J=7.2 Hz, 2H), 1.33(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.24(t,J=7.2 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.0, 164.3, 162.7, 140.8, 136.9, 134.7, 134.4, 130.2, 129.3, 62.5, 62.0, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16O5Cl{[M+H]+}311.0681, found 311.0687。

2-(2-對氟苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3h)[6]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=15/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率85%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.06～7.95(m, 2H), 7.79(s, 1H), 7.23～7.13(m, 2H), 4.34(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.34(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.25(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 187.6, 166.4(d,1JFC=257.0 Hz), 164.4, 162.8, 136.7, 135.0, 132.6, 131.6(d,3JFC=9.6 Hz), 116.2(d,2JFC=22.0 Hz), 62.5, 62.0, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16O5F{[M+H]+}295.0976, found 295.0973。

2-(2-對硝基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3i)/硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率58%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.34(d,J=8.8 Hz, 2H), 8.12(d,J=8.8 Hz, 2H), 7.78(s, 1H), 4.35(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.30(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 187.9, 164.0, 162.5, 150.8, 140.3, 137.8, 134.1, 129.8, 124.1, 62.8, 62.2, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16NO7{[M+H]+}322.0921, found 322.0915。

2-(2-間硝基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3j)[7]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率77%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.78(d,J=1.8 Hz, 1H), 8.48(dd,J=7.8 Hz, 1.6 Hz, 1H), 8.29(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.81(s, 1H), 7.74(t,J=8.0 Hz, 1H), 4.37(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.31(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.37(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.28(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 187.2, 164.1, 162.5, 148.6, 138.0, 137.3, 134.2, 133.8, 130.3, 128.3, 123.6, 62.8, 62.2, 14.0, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16NO7{[M+H]+}322.0921, found 322.0916。

2-(2-鄰硝基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3k)/硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=6/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率65%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.17(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.77(t,J=7.5 Hz, 1H), 7.74～7.65(m, 1H), 7.58～7.48(m, 1H), 7.27(s, 1H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.21(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.30(t,J=7.1 Hz, 6H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 189.6, 164.2, 162.4, 146.2, 136.1, 135.4, 134.53, 134.48, 131.8, 129.2, 124.4, 62.6, 62.2, 13.9, 13.8; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C15H16NO7{[M+H]+}322.0921, found 322.0925。

2-(2-對三氟甲基苯基-2-氧代亞乙基)丙二酸二乙酯(3l)/硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=20/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率74%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.07(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.84～7.72(m, 3H), 4.35(q,J=7.1 Hz, 2H), 4.29(q,J=7.1 Hz, 2H), 1.35(t,J=7.1 Hz, 3H), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.4, 164.2, 162.6, 138.6, 137.4, 135.3(q,2JFC=33.0 Hz), 134.4, 129.1, 126.0(q,3JFC=3.6 Hz), 123.4(q,1JFC=272.7 Hz), 62.6, 62.2, 14.0, 13.7; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C16H16O5F3{[M+H]+}345.0944, found 345.0937。

2-(2-氧代-2-苯基亞乙基)丙二酸二甲酯(3m)[11]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率72%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz)δ: 8.00～7.93(m, 2H), 7.88(s, 1H), 7.68～7.58(m, 1H), 7.56～7.45(m, 2H), 3.88(s, 3H), 3.81(s, 3H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 188.9, 165.0, 163.2, 136.0, 135.6, 134.3, 129.0, 128.8, 53.3, 52.9; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C13H13O5{[M+H]+}249.0757, found 249.0753。

2-(2-氧代-2-苯基亞乙基)丙二酸二異丙酯(3n)[11]： 硅膠柱層析[V(石油醚)/V(乙酸乙酯)=10/1]純化得黃色油狀液體,產(chǎn)率70%;1H NMR(CDCl3, 500 MHz):δ7.97(dd,J=8.2 Hz, 1.0 Hz, 2H), 7.79(s, 1H), 7.62(t,J=7.4 Hz, 1H), 7.50(t,J=7.8 Hz, 2H), 5.26～5.12(m, 2H), 1.33(d,J=6.3 Hz, 6H), 1.25(d,J=6.3 Hz, 6H);13C NMR(CDCl3, 125 MHz)δ: 189.2, 164.0, 162.5, 137.2, 136.2, 134.7, 134.1, 128.89, 128.86, 70.3, 69.7, 21.6, 21.4; HR-MS(ESI-TOF)m/z: calcd for C17H21O5{[M+H]+}305.1384, found 305.1389。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應條件的優(yōu)化

以α-溴代苯乙酮(1a)與丙二酸二乙酯的反應為模型反應，優(yōu)化反應條件。鑒于α-溴代苯乙酮發(fā)生Kornblum氧化反應使用的氧化劑為DMSO[13-15]，故選擇DMSO作為反應的溶劑。

首先嘗試一鍋反應，將α-溴代苯乙酮(1a)和丙二酸二乙酯(2.0 eq.)溶于DMSO中，在室溫下反應24 h，TLC跟蹤發(fā)現(xiàn)有苯乙酮醛生成，但沒有觀察到2-苯甲酰基亞甲基丙二酸二乙酯(3a)生成，Knoevenagel縮合沒有發(fā)生。而添加4?分子篩、提高反應溫度，可以形成2-苯甲酰基亞甲基丙二酸二乙酯(3a)，但反應體系復雜，分離困難。

Scheme 2

接著，嘗試了兩步一鍋法反應，第一步進行Kornblum氧化，將α-溴代苯乙酮(1a)與過量DMSO混合，室溫下攪拌1 h，使α-溴代苯乙酮完全溶解，然后在60 ℃下加熱6 h(t1)，生成苯乙酮醛；第二步進行Knoevenagel縮合，直接向第一步反應結(jié)束的體系中加加入丙二酸二乙酯(2.0 eq.)和適量4?分子篩，繼續(xù)在60 ℃下加熱28 h(t2)，以兩步73%的總產(chǎn)率得到2-苯甲酰基亞甲基丙二酸二乙酯(3a)。

2.2 底物普適性

苯環(huán)上存在不同取代基的α-溴代苯乙酮(1)與不同丙二酸酯的反應情況見表1。由表1可知，取代基的電子效應和空間效應對反應有一定的影響。α-溴代苯乙酮苯環(huán)上的給電子基對其Kornblum氧化影響很小(t1相近)，相應苯乙酮醛與丙二酸二乙酯的Knoevenagel縮合時間(t2)較短，且總產(chǎn)率較高(Table 1, entries 2～5)；α-溴代苯乙酮苯環(huán)上的吸電子基對其Kornblum氧化有利(t1明顯較短)，相應苯乙酮醛與丙二酸二乙酯的Knoevenagel縮合較快(t2明顯較短)，總產(chǎn)率有高有低(Table 1, entries 6～10, 12)。

表1 芳酰基亞甲基丙二酸酯的合成

苯環(huán)對位存在氟原子時的總產(chǎn)率最高(Table 1, entry 8)，可能與氟有較強的給電子共軛效應有關；苯環(huán)對位存在硝基時的總產(chǎn)率最低(Table 1, entry 9)，可能緣于硝基強的吸電子共軛效應；苯環(huán)鄰位存在硝基的α-溴代苯乙酮的Kornblum氧化和Knoevenagel縮合都較慢(Table 1, entry 11)，可能是鄰位硝基的位阻所致。

不同丙二酸酯與苯乙酮醛的Knoevenagel縮合顯著受到丙二酸酯中烷基位阻的影響，丙二酸二甲酯最快(Table 1, entry 13)，丙二酸二乙酯次之(Table 1, entry 1)，丙二酸二異丙酯最慢(Table 1, entry 14)。

綜上可見，取代基的兼容性很好，兩步反應的總產(chǎn)率大多超過70%，苯環(huán)上4-位有強吸電子的硝基時兩步反應的總產(chǎn)率低于60%。

2.3 反應機理

DMSO先與α-溴代芳基乙酮發(fā)生親核取代，再在堿作用下消除，生成芳基乙酮醛[16]；然后，烯醇化的丙二酸酯與芳基乙酮醛發(fā)生親核加成，加成產(chǎn)物脫水，生成芳酰基亞甲基丙二酸酯。

用DMSO將α-溴代芳基乙酮氧化，生成的芳基乙酮醛不用分離，直接與丙二酸酯在無催化劑存在下縮合，以中等到好的總產(chǎn)率制得芳酰基亞甲基丙二酸酯，實現(xiàn)Kornblum氧化和Knoevenagel縮合的兩步一鍋反應，發(fā)展了芳酰基亞甲基丙二酸酯的簡易、高效制備方法。