中藥制劑治療放射性皮炎的研究進展

張彥昕，勾文峰，李 欣，趙雅芝，李祎亮，侯文彬

(1.天津中醫藥大學，天津, 301617；2.北京協和醫學院&中國醫學科學院放射醫學研究所，天津市放射醫學與分子核醫學重點實驗室，天津, 300192)

0 引言

隨著核能在醫學領域的廣泛應用，輻射損傷發生率逐漸增加。放射性皮炎是由于放射線(主要是β和γ射線及X射線)照射引起的皮膚黏膜炎癥性損傷，一般表現為皮膚表面出現紅斑，潰爛等，具有高發病率[1]，導致患者生活質量下降和依從性喪失[2]。放射性皮炎是腫瘤患者接受放射治療時產生的不良反應之一，本文介紹了放射性皮炎的分類、發病機制，對各種中藥制劑治療放射性皮炎的研究進展進行了綜述。

1 放射性皮炎分類

放射性皮炎(RD)癥狀復雜，與治療相關的因素(如束流類型和能量、輻射類型、每周劑量率、加速分異和場大小)相關。

β射線為高速電子流，能穿透皮膚，引起放射性傷害，如破壞細胞平衡，引起體內細胞中DNA的損傷；γ射線為光子流，對細胞有殺傷力，殺死癌細胞的同時又能引起其他細胞突變，造血功能受損；X射線是一種波長短、頻率高、能量高達124 keV以上的電磁波，穿透力較強同時具有熱作用，可使生物體細胞受到損害甚至壞死。

根據放射線能量不同，可分為急發性和慢發性放射性皮炎，急發性RD通常在接受放療2～3周開始出現，主要表現為出現紅斑狀皮膚，干濕性脫皮等；慢發性RD一般在放療開始后10～12周左右出現，主要表現為皮膚血管擴張，皮膚皺縮，潰爛等。輻射劑量達到皮膚閾值便會出現放射性皮炎，隨著輻射劑量的增加，照射野毛細血管擴張，產生病變性紅斑，嚴重時皮膚潰爛。

2 放射性皮炎的發病機制

2.1 西醫理論

在分子水平上，細胞因子級聯由于輻射而上調，病人初期接受大劑量射線照射，誘導相關凋亡基因高表達，各種趨化因子產生，介導自身免疫T細胞，PDCs激活產生IFN，受照射皮膚組織中血管內皮細胞、成纖維細胞(Fibroblast)新細胞生長不足，導致照射野供血不足、創面難以愈合的分子機制相關[3-4]。有研究顯示[5]，射線照射后，P53、Bax、C-FOS等誘導細胞凋亡的基因在人體表皮細胞，纖維細胞及血管內皮細胞中表達上調，Bcl-2和 Ras等抑制凋亡蛋白和端粒酶表達極低，皮膚組織中NF-κB和 P65表達增加。P53、P21、聚二磷酸腺苷(ADP)-核醣聚合酶和Bax的上調以及Bax/Bcl-2比值的增加，導致真皮成纖維細胞生理功能改變[6]。

TGFβ信號調節細胞眾多功能，包括細胞周期進程、凋亡、粘附和分化，核因子紅色素2相關因子2 (NRF2)和核因子-κB (NF-κB)信號通路[7]。TGFβ可以通過旁分泌的方式激活相關成纖維細胞(CAFs)，促進血管生成，產生細胞外基質(ECM)，并抑制免疫反應，這兩種均是與皮膚氧化應激和炎癥相關的信號通路。

細胞水平上，輻射影響表皮、真皮和血管系統的正常細胞。初始電離輻射劑量小，射線能量通過產生二次電子和活性氧(ROS)破壞細胞膜和DNA雙螺旋結構，導致DNA復制紊亂[8]。隨著照射劑量增加，射線損傷線粒體，引起細胞周期異常，誘導皮膚細胞凋亡和自噬[9]。皮膚作為人體物理保護屏障，急性照射后表層受損，干細胞及表皮細胞嚴重損失，人皮膚角質形成細胞及成纖維細胞是人體皮膚主要構成細胞，在經過照射后，炎癥因子明顯增加，影響正常細胞增殖，新生細胞不足從而導致傷口愈合過慢[10-11]。

組織水平上，放射性皮炎主要的發病機制是急性炎癥反應后上皮組織的損傷和血管內皮微血管的破壞。

器官水平上，皮膚是人體最大的天然保護型器官。放射性皮炎的發病機制包括直接輻射損傷和炎癥反應。電離輻射引起急性皮膚反應，通過黑素小體的遷移引起皮膚色素沉著的變化，中斷毛發生長。皮膚表皮、真皮的損傷擾亂了皮膚細胞再生的正常過程，最初由于真皮血管擴張和組胺樣物質釋放產生導致紅斑，新細胞的更替速度快于舊細胞的脫落，這會導致皮膚角質層變厚、出現鱗片狀，形成干燥脫皮；當基底層無法恢復，滲出液流出，則會形成濕性脫皮。

2.2 中醫診斷病機

放射性皮炎在中醫理論中屬于“熱毒、燒傷”。熱氣過盛，表現為皮膚潰瘍肉腐；熱毒邪而傷陰，則引起皮表瘙癢脫屑；血瘀以致色素沉積體表、組織發生纖維化；氣血凝滯，經脈受阻而致燒灼發痛。《醫宗金鑒》所言：“熱毒生瘡，陰虛為本，燥熱為標”[12]。在放療初期，熱毒侵入肌表，病不入深而氣不虛弱，損傷程度較輕。在放療中后期，熱毒侵入肌膚里層，熱氣積聚導致肌理受損，患者出現紅斑、燒灼痛感，病灶腫脹。放射性皮炎發病過程可以分為三個階段：第一階段，熱毒侵膚，經脈受阻；第二階段，熱勝肉腐，皮膚發潰；第三階段，氣虛傷陰。

放射線火熱毒邪傷氣損津、阻滯經絡而影響臟腑。中醫學認為人體的構成與生命活動離不開“氣”，“氣”是基本要素。《類經·臟象類》：“精、氣、津、液、血、脈，氣之所化也”。肺主氣，《素問·五臟生成論》：“諸氣者，皆屬于肺”。經絡是運行氣血，聯絡臟腑肢節，溝通內外上下，調節人體功能的一種特殊的通路系統。

中醫認為放射性皮炎的機制為毒熱侵膚而脈絡阻滯，從發病機制入手采用涼血解毒、清熱燥濕、祛腐生肌類的中藥制劑進行整體辯證的治療[13]。

3 基于中醫理論的中藥制劑研究進展

中藥對皮膚損傷能進行多靶點、多方位地有效調節，從而起到良好的效果，中藥制劑治療RD的報道近年來逐漸增多。

按照給藥方式主要分為外治及內治兩種形式。中醫外治法是傳統臨床醫學中的重要組成部分，其內涵外延較廣，是指通過藥物、物理刺激或手術等作用于皮膚、經絡、腧穴、肌肉、筋骨等防治疾病的一種手段。依據疾病所在部位不同、病程進展變化需要將藥物制成不同制劑形式，根據病情使用針灸、熏洗、敷貼、膏藥、臍療、物療、湯浴等方法進行給藥。中藥外治法以操作簡便、價格低廉等優勢受到臨床醫師的青睞，涉及劑型眾多，傳統劑型多以油劑、膏劑、散劑、湯液、摻藥為主，新型制劑有噴霧劑、凝膠劑等。中醫內治法是通過口服藥物治療疾病的方法。中醫有“內調則久安”的說法，《黃帝內經》：“陰平陽秘，精神乃治”，內治法應用非常廣泛，在內科、外科、兒科、皮膚科、肛腸科等疾病治療中廣泛使用，是中醫治療疾病的主要方法之一。內治法在放射性皮炎臨床治療中既可單獨使用，又可根據病情和外治法配合使用，相得益彰，收到更好的臨床療效。內治法常使用到的藥物制劑形式有湯劑、丸劑、顆粒劑等。除了傳統的內治外治中藥制劑外，常根據病人的病情配合中藥注射液進行治療。

按照放射性皮炎疾病發展的進程，結合人體氣血經絡、臟腑等的變化規律及放射性皮炎發展的規律，按照三個不同的發展階段，結合外治和內治及現代中藥制劑的治療方式，對近年來關于放射性皮炎治療的中藥制劑進行分類總結，以期對臨床的放射性皮炎的治療提供借鑒。

4 治療放射性皮炎的中藥制劑

4.1 熱毒侵膚，瘀滯脈絡階段

放射治療初期，熱毒侵入肌理，伏火上擾，放射線產生氧自由基引起皮膚基底層細胞炎性因子增加，傷口出血，出現紅斑，嚴重者會導致皮膚潰爛等，因此要選用具有清熱、消炎止血、增加機體免疫的中藥制劑。

膏劑：如黃連、罌粟殼等為主藥制成的濕潤燒傷膏[14]，黃連有清熱解毒之效，主要活性成分小檗堿有抑制革蘭陽性菌和陰性菌，抑制血小板聚集的作用，罌粟殼等具有活血消痛、疏經祛腫等作用，可有效改善血液循壞。蘆薈、金銀花制成的外用金虎膏劑，外用可有效緩解放射皮炎癥狀[15]，金銀花涼血，宣散風熱而不傷及脾胃臟器；蘆薈具有較強免疫作用，可提高血流量促進傷口愈合。外用中藥膏劑的滲出液可激活免疫中性粒細胞及淋巴細胞，同時形成一層保護屏障，為傷口愈合提供良好的環境。

油劑：雙草油是以甘草、紫草為主要成分的中藥油劑，具有抗炎活血等功效，臨床用于放射性皮炎療效顯著[16-17]。段紫鈺等[18]建立相關動物模型研究雙草油治療放射性皮炎，發現其作用機制可能與 TLR4/MyD88/NF-κB 通路密切相關，TLR4是一種受體相關蛋白，與炎癥介導有關，NF-κB 是一種作用廣泛的核轉錄因子，參與許多基因表達與調控，在免疫炎癥反應中起重要作用。因此雙草油是通過抑制炎性因子表達，減輕皮膚炎癥達到緩解放射性皮炎的效果。Owen等報道了橄欖油的化學和生理功能，它具有抗氧化和抗炎的特性[19]。橄欖油的主要活性成分包括油酸、酚類成分和角鯊烯。酚類物質具有較強抗氧化活性[20]。有臨床研究表明橄欖油在鼻咽癌和乳腺癌同步放化療患者中預防急性放射性皮炎的作用較好，對于患者初期皮膚炎癥消除率高，為皮膚表面快速愈合提供良好的微環境，是一種安全有效的防治放射性皮炎的藥物[21-22]。

外用水劑：復方液體制劑黃柏液，以金銀花、連翹、蒲公英提取物為治療成分，常用于瘡瘍潰后。黃柏具有廣譜抗菌作用，能夠提高機體多種生長因子的表達，恢復組織細胞損傷及皮膚防御功能障礙[23]。連翹、金銀花清熱解毒，對許多細菌有抑制作用，同時金銀花對炎癥有明顯的抑制作用。蒲公英是多年宿根草本植物，植物體中含有蒲公英醇、蒲公英素、膽堿、有機酸等多種成分，解毒消腫、散瘀排膿。黃柏液應用于放射性皮炎的治療，可有效降低感染率，促進創面愈合[24]。

散劑：愈瘍散由古方生肌定痛散變化而來，方中黃芪、白術固表益本，健脾補氣[25]，乳香、沒藥為活血化瘀類常用中藥，其含有的黃酮類物質通過抑制炎性因子介導的TLR-4/NF-κB 信號通路，起到抗炎作用[26]；白及、三七收斂止血、消腫定痛，《本草逢原》：“白及性澀而收，得秋金之氣，能入肺止血，生肌治瘡”。時珍曰：“三七云能合金瘡”。故愈瘍散對放射性皮炎治療初期出血及皮膚潰爛有較好作用[27]。

噴霧劑：臨床試驗表明復方大黃白及噴霧對炎癥反應有明顯抑制作用，大黃具有清除火熱毒邪的作用，白及消腫散瘀，減少表層皮膚紅斑出現，避免發生照射野區域潰爛，同時提高患者照射耐受劑量[28]。

凝膠劑：中藥凝膠劑是現代科學技術應用到中藥的新劑型，具有可降解、工藝簡單、無毒無害等優點，苦豆子溫敏凝膠是一種受環境溫度影響的凝膠劑，可以根據人體溫度自動調節形態，易于給藥。苦豆子屬于豆科植物，含有豐富的生物堿，具有抗炎及免疫抑制作用[29]，同時研究表明，苦豆子溫敏凝膠對放射性皮炎具有治療作用，在放射治療初期，能有效抑制炎癥反應的發生[30]。蘆薈是一種天然草藥，含有多種生理活性物質，具有清熱解毒，促進血液循環以及促進表皮組織修復等功效[31]，部分研究證實蘆薈凝膠對于預防放射性皮炎的發生有一定的效果[32]，也有其他學者實驗表明蘆薈并沒有防治放射性皮炎的能力[33]，蘆薈對于預防和改善重度RD的發生有一定的效果，但不能降低其發生率。

注射劑：皮膚表面潰爛有過敏反應或者病人不宜口服藥物時可以選用靜脈注射藥物輔助治療，如參芪扶正注射液，由中藥黃芪和黨參提取物為活性成分，具有排膿生肌，增強機體免疫力、改善血管微循環等作用[34]。復方苦參注射液主要成分是苦參堿，最初人們發現苦參生物堿具有利尿作用，常用作清熱藥物使用，現代藥理學表明，苦參堿具有清除自由基的作用，并且對成纖維細胞增殖有促進作用，對放射治療產生的皮膚炎癥有很好的防護作用[35]。

4.2 瘀久化熱、熱勝肉腐階段

排膿托毒、去腐生肌便是治療中期最關鍵的因素，這個階段中基底細胞、表皮細胞及成纖維細胞等恢復細胞活力開始增殖分化，遷移到皮膚受損處，形成肉芽組織，大量生長因子分泌參與組織形成，創面開始愈合。

膏劑：雷麗等[36]證明黃芪紫白膏可有效促進皮膚血管的生成，其有效成分生黃芪中含有的黃芪多糖能夠刺激成纖維細胞的增殖，縮短創面修復時間。中藥復方生肌玉紅膏對熱毒侵膚引起的組織糜爛療效顯著，當歸具有提毒祛腐、斂瘡生肌的作用，血竭抑菌消炎，刺激TGF-β1表達、Smad2/3蛋白表達和Smad2/3蛋白磷酸化等作用，促進膠原蛋白合成[37]，同時抑制金屬基質蛋白酶-9(MMP-9)過表達來調控細胞外基質等生物功能，進而加速皮膚創面的修復，因而具有活血止痛、生肌斂瘡之功效[38]。

散劑：外用生肌散在治療放射性皮炎中主要以活血化瘀、改善創面組織微循環起到愈合作用。氣滯不通導致熱毒發散過慢，積聚皮下以致肉腐，生肌散以黃芪、白及為主入藥，以藥物多糖及其他活性成分刺激血管新生，加速上皮組織及肉芽組織生長，減少滲出液。《外科啟玄》中記載：“肌肉未生，將膏等貼之則煨膿長肉”[39]。口服散劑如玉屏風散為重度皮膚損傷且體虛患者提供了便利，口服制劑吸收快、奏效迅速、服用方便，也適用于急性放射性皮炎的治療。玉屏風散主要由黃芪、白術、防風三味藥物制得，具有益氣固表、促進壞死細胞恢復生理活性的作用，白術為大宗中藥材，對炎癥及白細胞減少有一定療效，防風解表發汗，屬祛熱良藥。實驗證明，玉屏風散能有效防止RD的發生時間[40]。

水劑：康復新液為美洲大蠊干燥蟲體提取物，含有多種生長因子、多元醇類、氨基酸等促進細胞組織生長及血管新生的物質，改善黏膜微循環，加速新生組織生成。美洲大蠊為傳統藥物蟲類，具有廣譜抗菌藥性，研究表明康復新液可以加速壞死組織脫落，加快皮膚損傷愈合[41]。

噴霧劑：根據中醫理論制成的紫草液噴霧劑主要成分有紫草、黃連、黃柏等，是治療燒傷燙傷的傳統藥物，能促進創面排膿生肌。以現代技術制成外科噴霧劑，方便快捷易操作，用于傷口之后可以迅速成膜，起效快，結痂快。配合合理的護理能夠縮短放療進程，可做放射性皮炎首選中藥噴霧劑[42]。

湯劑：黃連解毒湯劑屬中醫托毒名方，主治三焦火毒，具有清熱解毒、排膿祛瘀之效。黃芩、黃連、黃柏配伍清熱泄毒，梔子引邪，四者合用作君藥，輔以紫草促進傷口愈合。現代藥理學研究表明，黃芩具有抗免疫反應及穩定肥大細胞降低炎癥介質釋放作用，可降低對機體的刺激，抑制IgE的釋放及調節血清免疫因子[43]。戚微微等證實黃連解毒湯可有效促使創口腐肉脫落，新生組織生長[44]。蜂黃液主要是由蜂蜜、大黃和虎杖制得的液體制劑，蜂蜜是傳統藥食同源的物質，《本草衍義》：“湯火傷涂之痛止，仍搗薤白相和”。蜂蜜有止痛、解毒、增強人體免疫力的作用；《藥性論》：“大黃主寒熱，煩熱，蝕膿，破留血”。常用于傷處潰爛，拭去膿液、膿癡后撒藥粉，治療傷潰；虎杖去腐消膿、活血散瘀，《圣濟總錄》虎杖散：“治傷折，血瘀不散”。研究顯示蜂黃液在放射性皮炎初期治療效果顯著，能提高患者生活質量[45]。

膠囊劑：細胞凋亡是肉芽生長期的關鍵影響因素，許明君研究表明龍血竭膠囊可抑制細胞凋亡蛋白表達并通過提高抗氧化酶的活性來減輕輻射引起的氧化應激，加快表皮細胞增殖[46]。

4.3 生肌淡痕階段

采取有效措施促進創傷修復、減少疤痕形成是放射性皮炎的重要環節，一些具有皮膚愈合作用的復方中藥在放射性皮炎治療后期具有獨特的優勢，這一時期主要是皮膚基底層成纖維細胞快速增殖，其功能是產生膠原纖維和大量細胞基質，各種生長因子分泌促進膠原蛋白合成最終形成結締組織。

油劑：實驗研究表明，四妙勇安油可以通過免疫抗炎作用，促進新生血管，對細胞因子的趨化上調也促進了成纖維細胞和膠原蛋白的生成，調節膠原構成比例等方式對急性放射性皮炎難愈性創面有非常好的愈合效果[47]。

膏劑：中藥紫草主要活性成分紫草素對傷口愈合有很好的療效，主要表現在:抑制炎癥反應；促進皮膚基底層細胞增殖分化；促進成纖維細胞新生，抑制TGF-β1過表達減少疤痕形成[48]。紫草素還可以提高慢性皮膚潰瘍間隙連接蛋白表達，促進慢性皮膚潰瘍的愈合[49]。斂瘡生肌膏以紫草、麥冬等入藥治療放射性皮炎，很好的改善患者皮損癥狀，緩解疼痛[50]。外用油膏劑是由多種中藥油煎調和而制，已有報道其對放射性皮炎療效顯著，放射線造成平滑肌充血腫脹，中藥油通過清除血管內氧自由基，調節細胞因子，對中重度血管內皮損傷恢復起到重要作用[51]。中醫在臨床上常用活血生肌膏來恢復患者創面組織，主要包括紅花、血竭、紫草、丹參等活絡經脈，促進組織生長的藥物，對氣血凝滯，經絡阻塞灼痛起到緩解作用。透明質酸(HA)是維持人體皮膚彈性的主要成分之一，其生理功能是發揮正常的細胞代謝作用，起到保持細胞水分，加快恢復皮膚組織，提高創口愈合再生能力，減少瘢痕，增強免疫力等作用，活血生肌膏在治療放射性皮炎時，可能通過刺激真皮細胞分泌透明質酸和Ⅲ型前膠原蛋白，達到創面快速愈合的效果[52]。

粉劑：外用粉劑也是中藥常用劑型，對于皮膚潰爛較為嚴重者，粉劑發揮了重要作用，其表面積較大可以更快發揮療效，同時在傷口周圍形成抗菌層，使得皮膚愈合加速。白金粉由白芷、金花茶、冰片等研磨制得，實驗證明，白金粉可以促進創面毛細血管增多，提高血流量，抑制炎性因子的活性，同時刺激成纖維細胞的增殖，膠原蛋白合成沉積，減少疤痕形成[53]。

噴霧劑：二黃煎噴霧組方簡單，由黃連、黃柏和虎杖煎制而得，方中黃連有清熱解毒之效，主要活性成分小檗堿有抑制革蘭陽性菌和陰性菌，抑制血小板聚集的作用；黃柏味苦性寒，常用以瀉火，治療瘡癰，利水，其水劑有強效抗皮膚真菌作用；虎杖常用于局部皮膚創面的治療，《日華子本草》：“排膿，主瘡癤癰毒，撲損瘀血”。有臨床研究表明虎杖煎劑有預防放射性皮炎的作用[54]。二黃煎治療放射性皮炎可以有效降低病情的發生率，能更好地緩解局部皮損水腫，創面愈合快速[55]。

凝膠劑：水凝膠是近年來發展起來的新型制劑，是將水溶性高分子材料或其單體經特殊加工形成的具有三維網狀結構且不溶于水的膠狀物質。魚皮、魚骨等富含膠原纖維提取出來的膠原蛋白肽對人體組織具有強親和力，常用于醫療止血、促進組織細胞分化。膠原蛋白肽能夠治愈傷口的機理是增強成纖維細胞向傷口的遷移能力產生膠原蛋白[56]，加速傷口愈合，同時減少瘢痕產生幾率，將其使用現代科學技術制成新型凝膠劑用于放射性皮炎治療有廣闊前景[57]。

顆粒劑：黃芪扶正顆粒以改善人體元氣藥物為主(黃芪、當歸、紅花等)，有活血化瘀、益氣補津、斂血止痛之效。岳運霞比較了患者每日服用黃芪扶正顆粒的臨床效果，結果表明，每日飲用顆粒沖劑的患者免疫功能明顯好于其他治療組，對放射線造成的皮膚損傷具有良好效果[58]。

表1為各種治療放射性皮炎的中藥制劑匯總。

5 討論

中藥在臨床實踐中治療急性放射皮炎具有傷口愈合快、創面皮膚修復完整等特點，藥物通過加速創面血管新生，促進血液循環，改善組織微環境，調節局部活性生長因子分泌，促進成纖維細胞增殖促進創傷的愈合，調整膠原纖維排列減少疤痕的形成，對一些急性難愈性放射傷皮炎治療有著顯著的優勢。現今隨著現代制劑技術的迅速發展，出現了凝膠劑、注射劑、噴霧劑等多種劑型。創面愈合是一個極為復雜的過程，包括各種皮膚基底細胞因子、細胞外基質(ECM)等多種因素，包括止血、消炎、生肌和重塑幾個階段，而中藥最為突出的特點莫過于其多靶點的調節機制，可以從多種途徑修復創面。

現在對中藥促進愈合的機制有了一定的研究，但是還不夠深入，大多數都是在動物模型中觀察到中藥作用后，調控各種細胞因子級聯或者蛋白表達來推測可能存在的機制。因此在以后的研究中，還需要對中藥促進創傷愈合的機制進行更加全面、客觀、深入的研究，為臨床的使用提供可靠的依據。對于有確切功效的中藥復方，需進一步確定其構效和配伍關系。