NLR 在炎癥相關性腫瘤中的影響及清熱解毒類藥的運用

劉昊，潘玉真

（1.遼寧中醫藥大學，遼寧 沈陽 110000；2.遼寧省中醫院，遼寧 沈陽 110000）

0 引言

NLR 是指血液中性粒細胞與淋巴細胞的比值。作為機體炎癥性指標之一，與多種疾病的發生發展有關。兩種細胞在血液中通常保持著相對恒定的比例，腫瘤患者因疾病本身，致使NLR 發生了變化。NLR 高水平的腫瘤患者往往有著更差的疾病分期、治療和預后，以及更短的生存期[1]。NLR 的改變可能意味著機體炎癥與免疫系統功能的紊亂。

1 慢性炎癥與腫瘤

腫瘤的產生與機體的慢性炎癥存在橋梁[2]。19世紀，人們第一次在手術切除的腫瘤組織中觀察到了白細胞[3]。有數據表明，五分之一左右的新生腫瘤與機體本身的炎癥反應有關[4]。如吸煙，空氣灰塵、工業污染顆粒物等引發的氣管慢性炎癥會增加相關肺癌的發生率：念珠菌引發的口腔癌：與幽門螺旋桿菌有關的胃癌等。其誘導腫瘤的分子機制復雜，這些炎癥反應通過改變機體微環境，引發一系列相關炎癥趨化因子或是相關信號通路等方式參與腫瘤生成。NLR（中性粒細胞與淋巴細胞比值）是機體系統炎癥因子指標之一，一定程度上可以反映機體的炎性狀況。其數值水平的背后與腫瘤的發生發展轉移密切相關。

2 NLR 與腫瘤發生發展轉歸的關系

2.1 NLR 與腫瘤相互影響

NLR 的形成可能與腫瘤的增大有關。腫瘤的增大會對周圍臨近組織進行侵襲破壞，這些受損的組織，能夠產生趨化因子（CCL2、CCL3、CXCL2），脂質，誘導因子MMP9 等物質，一方面引發機體的非特異性炎性反應，使外周血細胞的水平發生改變，從而導致中性粒細胞的及淋巴細胞比例的改變[5]。

另一方面，腫瘤細胞的生長需要一個特定的微環境（TME）以及供給血管網。TME 由非惡性腫瘤細胞和非細胞組分共同構成，包括組織細胞、淋巴細胞、血液細胞、脂肪細胞和周圍的基質。因為趨化因子的存在，受損的組織會吸引血管當中的炎性細胞和免疫細胞來對其進行修復。這些浸潤在腫瘤周邊的炎性中性粒細胞名為腫瘤相關性中性粒細胞（TAN）。慢性炎癥的個體與常人相比更易引發腫瘤性疾病。

中性粒細胞的增多意味著機體存在著潛藏的炎癥反應。中性粒細胞具有促進和抑制炎癥產生的雙重作用，而炎癥在某些特定環境下能夠引起腫瘤細胞的增值。根據其功能，可以將腫瘤相關性中性粒細胞TAN 劃分為兩個亞型N1 和N2，分別表現出對腫瘤細胞的抑制和促進作用[6]。N1 類中性粒細胞通過細胞毒作用或是參與刺激T 細胞的活化，從而直接殺傷腫瘤細胞。N2 類中性粒細胞分泌的過氧化物酶分子可以抑制T 細胞及NKT 細胞的功能，導致腫瘤的增值和轉移[7]。在腫瘤發病的初期，TAN 細胞以N1 類細胞為主，但隨著時間進展，N2 類細胞會逐步增多，這來自于腫瘤微環境的存在。TME 通過分泌轉錄生長因子（TGF-β）和1 型干擾素（1-IFN）兩種因子進而影響TAN 細胞的種類。1-IFN 促使TAN 細胞向有利的N1 類細胞分化，而TGF-β 能夠使TAN 細胞及N1 類細胞向N2 類細胞分化[8]。

分化后的TAN 細胞會分泌細胞因子進一步干擾腫瘤的增值，如IL-1、IL-6、IL-17 以及TNF-α、TGF-β 等[7]。腫瘤分泌的G-CSF 可以誘導中性粒細胞分泌PROK2，PROK2 是一種與腫瘤血管生長有密切關系的有絲分裂因子[9]。在G-CSF 的作用下，IL-17不僅可能會引起及NLR 的升高，還會導致中性粒細胞大量移動到腫瘤組織當中。

腫瘤壞死因子TNF-α 的作用具有雙重性。其功能取決于其存在的濃度，高濃度的TNF-α 會選擇性殺傷腫瘤細胞，但低濃度的TNF-α 會促進腫瘤細胞的增值，中性粒細胞慢性分泌的TNF-α 可能會對局部腫瘤細胞的增值造成影響[10]。

2.2 促進新生血管生成及腫瘤增值轉移

微環境中的TAN 細胞可以抑制T 細胞的活化和分泌促進新生血管形成所需要的物質，它所分泌的基膜酶能夠幫助腫瘤細胞更輕松的突破基膜發生轉移。普通的組織修復往往是有限制性的，但腫瘤細胞通過所分泌的VEGF 血管內皮生長因子，讓胞外基質和新生血管不斷產生，促使著腫瘤的增長。NLR 高水平的患者，因為中性粒細胞及淋巴細胞比例的變化，會使得腫瘤細胞周邊的TME 發生改變。

除了產生炎癥，TME 還會對機體的免疫系統造成影響。TME 中存在的淋巴細胞分為T 細胞，NK 細胞,B 細胞和少量的漿細胞。淋巴細胞可以有效抑制腫瘤的增值及轉移，能夠直接殺死腫瘤細胞，在腫瘤的治療及干預上十分重要。NLR 高水平的患者，淋巴細胞數目的相對減少顯然是不利的。此外，TME中以Th2 細胞介導的免疫反應為主，此類細胞卻常伴隨著免疫缺陷、功能的消失[11]。N2 類中性粒細胞以及腫瘤細胞生命活動分解產生的乳酸和腺苷，能夠抑制效應T 細胞的活化。Th2 細胞分泌的GMCSF 因子，可能會促進MDM2 的表達，MDM2 的過度表達常常與抑癌基因P53 呈負相關，這可能會致使腫瘤增值轉移[12]。

還有一些淋巴細胞以調節性T 細胞Treg 的形式存在，在TME 中常常見其數目的增多，這類細胞起到抑制腫瘤免疫反應的作用，同時它們也參與T 細胞介導的自身免疫性疾病。這可能使得運用免疫誘導PD-1 類藥物，在激活T 細胞，殺傷腫瘤細胞的同時，也會因Treg 細胞的存在，從而引發機體的免疫性炎癥反應。這種免疫性炎癥引發的腫瘤加劇，可能是PD-1 類藥物引發腫瘤超進展的原因之一。

TGF-β 除引導N2 類細胞的分化，還促使著腫瘤上皮間質化的形成（EMT）。研究發現，EMT 可能是腫瘤轉移的第一階段。上皮組織是一種具有粘聚性的組織，各細胞緊密連接。而間質細胞結構松散，組織往往缺乏極性。上皮細胞向具有移動能力的間質轉化可能使腫瘤具有更強的轉移侵襲能力[13]。

2.3 產生耐藥

微環境的改變不僅對腫瘤的增值轉移造成影響，也會引起機體對藥物的不敏感。周邊的吞噬細胞和中性粒細胞可以通過吞噬藥物或是分泌藥物消化酶的方式來對藥物進行降解，而大量的白細胞浸潤亦會使外周基質不斷受到炎性刺激，使其轉變成更緊密結實的纖維締組織。這種由纖維基質和炎性細胞構筑起的屏障，能夠阻礙外周血管藥物運送到腫瘤細胞當中。這些方式限制了腫瘤細胞對藥物的吸收，使患者發生了耐藥的情況。而周邊組織對腫瘤藥物的吸收，有時會引起機體DNA 的損傷，這種損傷造成的機體應激反應，經常使得更多的外周細胞基質纖維化，從而保護正常組織，但變性的基質會分泌促進腫瘤生長的因子，從而造成腫瘤組織的改變。

2.4 有關患者預后狀態

大量文獻指示，NLR 對腫瘤患者治療的全程預后狀態有一定指導意義。術前NLR 高水平的患者較低水平往往有著更差的病理分期，更易引起腫瘤的二次復發，殘存腫瘤不易凈，更高的臟器轉移發生率，相關并發癥發生概率也會增加，其生存率及總生存期都會較低水平患者有所減低。化療的患者其對藥物的敏感度會下降，更易產生耐藥狀況。此外，高水平的NLR 也會增加心腦血管疾病的發生概率，引發相關系統死亡率的增加。

在腫瘤發病及術后恢復初期，或是放化療后的疾病穩定期，NLR 指標常趨于穩定，一旦腫瘤進展，少量殘存癌細胞增值轉移無法通過影像學設備檢測出來，通過全身的炎性指標情況，NLR 增高結合腫瘤標志物可能會提示著腫瘤存在著進展狀態。而對于化療所產生的骨髓抑制，或是升白類藥物所引發的粒細胞波動，可以參考中性粒及淋巴細胞的百分占比，但其臨床指導意義可能次于前者。

3 中醫藥對于腫瘤的認知及治療情況

“腫瘤”這一名詞在傳統中醫著作中未有明確指出，大體屬于古籍當中“積聚”“伏梁”“鼓脹”等病范疇。如《難經·五十五難》記載“積者，陰氣也；聚者，陽氣也。故陰沉而伏，陽浮而動。氣之所積，名曰積；氣之所聚，名曰聚。”《素問·腹中論》“帝曰：病有少腹盛，上下左右皆有根，此為何病？可治不？岐伯曰：病名曰伏梁。”這是古籍文獻中首次出現與腫瘤疾病有關的疾病名詞。古人將其發病原因大體可以分為“先天稟賦不足”，“正氣虛衰”，“邪毒外感”，“飲食不節”，“情志失調”五個方面。

中醫對于腫瘤的發病機制解釋不盡相同，但大多認同此病由氣血不流通所致，“氣血凝滯”應是此病發生發展的主要病機。此外病機可以通過內外兩個方面進行概括。

內在病機方面，遵循經文“正氣存內，邪不可干”的理念，先天中氣及后天脾臟的虛衰是疾病生成發展的重要機制。與現代基因遺傳等因素相結合，可以了解到母胎所帶來的孱弱，使得先天精氣不足。此外，脾主運化水谷精微，為氣血生化之源，后天脾臟的虧乏，使得人體不得氣血所養，致使陰陽失衡，抗病能力下降。

外在病機方面，“毒邪”外感是本病發生的另一個重要組成機制。平人素體虧虛，生活習慣不良，致使“毒邪”直接侵入人體，久則積于臟腑經絡，損傷氣血脈絡，淤血積聚。最終內外感傷，合而致病。病位涉及肝、膽、脾、胃、胰等臟腑。病程總體以“本虛標實”為主，以“扶正抗癌”為主要治療原則，注重疾病的早期干預治療，強調“帶瘤生存”

中醫藥作為區分于現代醫學的一種獨特治療手段，治療方法通常可劃分為湯藥、針灸、外敷、成藥、針劑等方面。現代中醫學正是通過采取這些方法來達到治療腫瘤目的，并且在治療過程中，常分為5 個階段，中醫鞏固，中醫防護，中醫維持，中醫加載及單純中醫藥治療。鞏固治療是對常規腫瘤術后的患者進行中醫藥治療，維持治療是對病灶已經穩定的患者進行治療，兩者皆在通過運用中醫藥從而降低腫瘤復發及轉移的概率，增強患者體質，減少術后反應。防護治療是在患者接受化療、放療、靶向、免疫等治療的同時，運用中醫中藥減少其不良反應的發生，改善患者的不適癥狀。加載治療是面對一些不耐受放化療常規劑量的老年或體虛患者，一方面減少放化療的劑量，另一方面配伍中醫藥增強抗腫瘤力度。單純中醫治療是對完全不能耐受現代醫學治療的患者，運用抗腫瘤的草藥進行單純的中醫藥治療，盡可能的治愈瘤體疾病，改善生活質量。前四者與單純的中醫治療不同，在與現代醫學結合的過程中，中醫治療更多的是起到一種輔助治療作用，把治療目的放在了減少術后并發癥及相關藥物不良反應等作用上。如在對術后問題上，中醫藥再治療術后不良反應方面具有明顯的療效。其不僅可以減少患者的不良反應，改善生活質量，還可以使患者在一定時間內恢復到術前的身體狀態，增強自身的免疫力及抵抗力。放化療患者積極的協同配伍中醫中藥，可以更快的增加人體自身正氣，增強抗癌能力，改善放化療所帶來的副反應，還可以適當增強對腫瘤細胞的殺傷能力，對疾病的治愈起到良好的作用。還可以作為一種補充替代療法，用于治療不耐受常規手段的晚期患者。在于惡性腫瘤的斗爭過程中，中醫藥的介入已經逐步取得了令人滿意的結果。

臨床治療上,根據辯證論治的原則通常將其分為氣滯證、血瘀證、脾胃氣虛等證型。如氣滯證，則可選用柴胡舒肝散，逍遙散等；血瘀證，選用血府逐瘀湯，桃紅四物湯等；對于脾胃氣虛的患者，則常以四君子湯，補中益氣湯等作為底方。再根據患者臨床變現不同及各自的體質特點，進行藥物加減。針灸和中藥外敷運用在腫瘤患者的癌性疼痛治療上，也已經取得了很好的治療效果。

有醫家在這些傳統理論的基礎和現代化臨床實踐經驗的指導下提出了對于腫瘤病機的獨到見解，認為“癌毒”是導致惡性腫瘤發生發展的關鍵。胰腺癌多為濕熱瘀毒互結而成,痰瘀不散,津液耗散，久則臟腑陰陽失衡,癌瘤形成。“痰飲和瘀血”兩者作為為人體代謝異常，在某些致病因子的作用下所產生的一種病理產物，中醫有“痰淤同源”的說法，當人體免疫力減弱時，或者是其它化學物理等有毒物質誘導下，又可以轉換成新的致病因素。有研究發現，其可能是腫瘤形成前的一種“過渡產物”，促使著腫瘤的生長，并且在腫瘤形成后，通過分泌致病因子，干擾機體代謝途徑，從而產生更多的“痰飲和瘀血”，因此腫瘤患者常常伴隨著血液的高凝，氣津兩虧等狀態，面臨“腫瘤→痰飲和瘀血→腫瘤”的惡性循環。濕熱毒素在“痰飲瘀血”，“癌毒”，“腫瘤”的病變過程中占有關鍵作用。因此在治療上應以“抗癌解毒，清利濕熱”為首法，增加清熱解毒類藥物的運用，酌情輔以軟堅散結,益氣生津的藥物。清熱解毒類藥物作為常用藥物的一種，在臨床治療過程中占有很大比重，適用于中醫在臨床辯證過程中診斷為有“熱證”的病人。這些患者常常表現為發熱煩躁，口干口苦，尿黃便秘，甚則血熱妄行，出現咳血嘔血，皮膚發斑等癥，舌紅舌黃，脈象滑數有力。此類患者，運用中醫清熱的方法往往能取得很好的療效。常用藥物如黃芩、苦參、板藍根、連翹等，針劑如苦參注射液，清開靈注射液等，成藥如西黃丸、華蟾素等。

4 清熱解毒類中草藥物對腫瘤相關炎癥的影響

炎癥大多具有紅、腫、熱、痛的表現。中醫認為此邪為“火毒”，“火性炎上”，“火毒”的產生是腫瘤產生的重要因素。此類藥物大多苦寒清熱，雖傷及脾胃消化系統，但具有燥濕去火，涼血解毒的神奇功效，一些藥物如半枝蓮，白花蛇舌草同時還能夠軟堅散結抗癌。同時，它們還有殺菌，消毒，抗氧化，誘導趨化因子，調節炎癥通路及免疫調節的作用。如對于一些腫瘤患者化療的耐藥情況，這可能與腫瘤組織的炎癥病理學情況有關，有研究表明，在腫瘤組織的周邊及較遠正常組織，均有免疫炎癥細胞的浸潤，以淋巴細胞，中性粒細胞為主，或偶有涉及漿細胞。這些炎性細胞或通過分泌炎性因子或通過細胞自噬等機制從而干擾了腫瘤耐藥通路，進而影響了化療藥物對腫瘤的治療。對此，我們也許可以嘗試搭配清熱解毒的中藥草，如白花蛇舌草，半枝蓮，苦參等通過消除腫瘤周邊的炎癥情況，從而解決耐藥難題。近年來，隨著對基因分子水平認知的深入，以及中藥有效成分的挖掘，使得傳統的中醫理念迎來了新的進展。分析研究這些新的思路與方法，可能會為未來中醫藥治療惡性腫瘤提供參考依據。如穿心蓮內酯在抗炎的同時，還能夠調節血管內皮VEGF 受體及NF-kB 信號通路，對于腫瘤及炎性具有雙重調節意義[14]。一些粒細胞通過PI3K 的途徑，促進腫瘤的轉移，而白花蛇舌草恰恰具有調節PI3K 的作用[15]。血管擴張因子前列腺素PGE2 具有極強的致炎作用，它能夠造成組織水腫，同時具有白細胞的趨向作用，吸引中性粒細胞聚集到炎癥組織，加重炎癥進一步擴散。金銀花、板藍根、蒲公英類的提取物當中都具有抑制環氧化合酶COX-2的活性成分，這可以幫助減少PGE2 的含量[16-18]，從而減少腫瘤TME 中中性粒細胞的聚集。魚腥草可以有效抑制血液中IL-1、IL-8、TNF-α 的濃度[19]，連翹酯苷活性極強，可以減少IL-1β 和IL-6 的量[20]，這也許會幫助減少腫瘤相關性中性粒細胞相關炎癥介質的釋放。黃芪中特有的多糖成分可以促進T 細胞的增值活化，恢復機體的免疫功能，這可能會恢復TME 中衰竭的淋巴細胞活性，改善外周血液中的淋巴細胞轉化率水平[21]。苦參清熱燥濕，殺蟲利尿抗腫瘤，可以抑制T 淋巴細胞的異常增值以及Th2淋巴細胞分泌細胞因子[22]，這可能會改善TME 中Th2 細胞引起的腫瘤增值情況及減少PD-1 類藥物自身免疫性炎癥的發生。

5 討論

一般狀況下，炎癥是機體受到損傷后，所產生的本能防御反應，是機體的一種正常表現，炎癥通常由一系列炎癥誘導因子引發，其引發的體溫升高以及病變過程中的增生、滲出往往具有積極意義。但對于腫瘤患者，炎癥與損傷的持續刺激，使機體進入不可控的模式下。這種非可控性炎癥導致在腫瘤狀態下，炎癥與腫瘤常相互影響，炎癥可以促進腫瘤的增值轉移，腫瘤也能夠通過組織破壞引起機體炎癥。抗腫瘤藥物在治療過程中，無論是耐藥的產生，還是引發自身免疫性炎癥，甚則腫瘤的進展情況都受腫到瘤周邊的TME 炎癥浸潤影響。因此，搭配抗炎類藥物可能會增加化療的敏感度，減少腫瘤轉移情況的發生，一定意義上抑制腫瘤細胞的增長。

常規服用抗炎NSAIDs 類藥物即便可以減低癌癥的復發率，有一定預防意義[23]。但此類藥物大都會抑制COX 及血小板的聚集，長時間大量的服用很容易引發心腦血管類疾病。清熱解毒類中草藥具有明確的抗炎效果，療效確切。臨床常用藥物如金銀花，連翹，蒲公英，板藍根，白花蛇草，半枝蓮等。

相比傳統化學合成類抗炎藥，天然草藥運用時間長，擁有更小的毒副反應。現代藥理學證明，清熱解毒類藥物具有減少血管炎癥介質釋放，抑制炎癥趨化因子表達，清除自由基，改善血管通透性，調節花生四烯酸代謝，調整炎癥細胞因子及通路等作用[24]。與普通化合藥物抗炎機制的單一性相比，草藥中含有的多種生物堿及活性成分，在恰當的方劑配伍下可以同時從不同的機制途徑進行抗炎，這可能一定程度上會增加抗炎的效果。然草藥成分復雜，各組成分間是否一定是協同抗炎作用，其抗炎效果是否與藥味，藥類，藥量濃度成正相關，是否各草藥間還存在相反的消極作用，與腫瘤類藥物合用會不會發生某些化合反應，仍需我們繼續探究。