肝內膽管癌淋巴結清掃的熱點與爭議

林志文，劉紅枝，曾永毅

肝內膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）是起源于肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，近年來發病率不斷增加，發病人數占全球所有原發性肝癌的10%～15%［1］。因發病隱匿、早期癥狀不典型，ICC患者就診時多屬中晚期，預后較差。根治性手術切除是ICC可能治愈的唯一手段，其5年生存率為20%～35%，術后5年復發率高達67%［2］。淋巴結轉移是ICC患者根治術預后不良的最重要因素之一，其淋巴結轉移率高達30%～50%［3］。與其他消化系統惡性腫瘤不同，淋巴結清掃在ICC治療中的價值目前仍存在爭議，其中淋巴結清掃與否、清掃范圍與方式，以及清掃的意義和價值更是當下研究的熱點。本文就肝內膽管癌淋巴結清掃的熱點與爭議進行討論。

1 ICC淋巴結轉移路徑

肝臟是分泌淋巴液的主要器官，肝臟淋巴系統可分為深部和淺層淋巴系統［4］。深部淋巴系統包括門靜脈和肝靜脈兩部分，肝臟淋巴形成12～15支淋巴管在肝門部與門靜脈、肝動脈及膽管一起進入Glisson鞘，此系統引流80%以上的肝淋巴液，出肝后的淋巴液可以流經肝門淋巴結和胰腺周圍淋巴結［5］，并繼續引流至腸系膜上動脈淋巴結，腹腔干淋巴結，最終通過主動脈旁淋巴結與乳糜池連接。淺表淋巴系統則由肝臟的臟面和膈面兩部分組成。肝臟膈面的淺表淋巴系統通常沿著雙側冠狀韌帶、雙側三角韌帶和鐮狀韌帶引流，肝淋巴液通過膈上淋巴結、心包周圍淋巴結，也可經胃小彎和食道旁淋巴結引流到后縱膈淋巴結，還有部分通過左、右膈動脈流入腹主動脈旁淋巴結，最后進入胸導管。臟面的淺淋巴系統大部分淋巴引流與門靜脈淋巴系統引流一致。

日本肝癌學會（Liver Cancer Study Group of Japan，LCSGJ）［6］根據腫瘤部位把ICC的區域淋巴結分為三站：如果ICC位于左肝，第一站淋巴結為12組、1組 和3組，第 二 站 為7組、8組、9組 和13組，第三站為14組和16組；如果ICC位于右肝，第一站淋巴結為12組，第二站為7組、8組、9組和13組，第三站為1組、3組、14組和16組。AJCC第8版TNM分期［7］對區域淋巴結定義如下：原發于左半肝的腫瘤區域淋巴結包括膈下淋巴結、肝門部淋巴結以及肝胃韌帶淋巴結；原發于右半肝的腫瘤區域淋巴結包括肝門部淋巴結、十二指腸周圍淋巴結和胰腺周圍淋巴結。

2 ICC淋巴結轉移預后影響

本團隊前期研究及其他多項研究結果顯示淋巴結轉移是肝內膽管癌預后不良的重要因素［8］。不同于肝外膽管癌，AJCC分期未對淋巴結轉移進一步細分為N1與N2。有研究表明陽性淋巴結≥3個的患者預后顯著差于陽性淋巴結＜3個的患者［9］。Zhang等人［10］對淋巴結數量和位置進行回顧性分析，發現淋巴結轉移數量與ICC患者的預后相關。此外，陽性淋巴結比例在區分淋巴結轉移患者預后中顯示了較好的區分度，LNR是指清掃的淋巴結中陽性淋巴結所占的比例，LODDS是指淋巴結陽性數和陰性數的比值對數。陳晨等［11］研究表明LODDS可作為ICC的最佳預后淋巴結分期指標，是根治性切除術后生存的獨立危險因素。同時，Ma等人［12］發現LNR也可以作為一個獨立的預測因子預測ICC患者的術后復發及遠期生存。

3 ICC淋巴結轉移術前診斷與風險預測

ICC淋巴結轉移的術前診斷主要依賴B超、CT、MRI及PET-CT等影像學檢查，根據淋巴結的短徑、縱橫比、包膜是否完整等形態學來判斷是否發生轉移［13］，但影像學檢查均不能作為淋巴結轉移的金標準。肝臟增強CT診斷淋巴結轉移敏感度和特異度分別為40%～50%及77%～92%［4］，MRI較增強CT低，對ICC淋巴結轉移診斷的敏感度、特異度分別為50.0%及83.3%［14］。PET-CT診斷淋巴結轉移的敏感度和特異度相對較高，分別為52%和92%，診斷ICC淋巴結轉移的能力要優于CT和MRI［15］。雖然PET-CT在鑒別ICC淋巴結轉移方面比CT或MRI更敏感，但其適用范圍有限［16］，而且價格昂貴，很難普及。隨著超聲技術的發展，超聲彈性成像技術彌補了常規超聲不能反映組織硬度信息的不足，在鑒別疾病良惡性方面發揮出重要作用，其鑒別淋巴結轉移的敏感度為88%，特異度為85%［17］。內鏡超聲（EUS）對胃周淋巴結和胰腺周圍淋巴結診斷的靈敏度和特異度較強，其聯合淋巴結活檢是診斷ICC病人惡性區域淋巴結的一種有效的術前診斷方法［18］，但因為有創檢查、具有穿刺針道轉移的風險且費用較貴限制了臨床應用。所以增強CT和內鏡超聲性價比較高、可行性較強，可以用于常規檢查，但術前判斷ICC是否有淋巴結轉移需要多方面多因素并結合臨床進行綜合評估。

近年來，影像學特征、腫瘤標志物、影像組學及機器學習等新指標與新技術在ICC淋巴結轉移預測領域展現了較強的預測能力。於雷等人［19］研究發現LNM與乙型肝炎病毒陽性、血清CA19-9、腫瘤數目、腫瘤直徑、微血管侵犯、TNM分期、中性粒細胞/淋巴細胞比值顯著相關。Meng等人［20］通過多因素回歸分析發現血清CA19-9，腫瘤原發部位，淋巴結大小，腫瘤的分型是術前淋巴結轉移的獨立預測因素，并構建了列線圖模型來預測肝內膽管癌術前淋巴結轉移風險。王學浩院士團隊［21］首次利用Lasso回歸篩選CT影像組學特征用于術前預測ICC淋巴結轉移，模型曲線下面積（AUC）達0.8921。鄭樹森院士團隊［22］利用MRI影像組學特征聯合CA199及術前MRI影像淋巴結轉移特征構建了列線圖模型，模型AUC達0.870。這些風險預測模型有望提升ICC淋巴結轉移診斷的準確性，從而為ICC淋巴結清掃提供依據。但多數ICC淋巴結轉移預測模型未進行大規模外部驗證，其準確性與外推性仍有待于進一步驗證。

4 淋巴結轉移陽性ICC行淋巴結清掃的價值

首先，淋巴結轉移ICC患者是否要進行手術治療目前存在爭議。部分學者認為淋巴結轉移患者預后很差，手術切除與單獨化療相比并沒有提升患者遠期預后［23］。2014年歐洲肝病學會（EASL）［24］發布的ICC指南提出淋巴結轉移的進展期ICC患者不適宜手術切除。但也有研究表明對病理診斷為淋巴結陽性的患者手術治療較化療相比可明顯改善預后。美國肝膽胰協會（AHPBA）2015版指南及NCCN指南將超過肝門部的淋巴結轉移認為是手術禁忌癥，而局限于肝門部淋巴結轉移的ICC是手術的相對禁忌癥［25］。

其次，淋巴結清掃是否改善淋巴結陽性患者遠期預后仍不明確。支持觀點認為淋巴結清掃可以給特定患者提供長期生存的機會，同時多學科綜合治療模式能夠篩選適合手術患者并有效延長淋巴結轉移患者生存時間［26］。Nakagawa研究表明［27］淋巴結清掃可以使淋巴結轉移數目少于2個的患者獲益。Tomoaki等［28］研究也顯示通過多學科綜合治療淋巴結轉移ICC患者可以使其中位無病生存時間及總生存時間延長。Dong等［29］研究發現，孤立性腫瘤淋巴結轉移的ICC患者，行淋巴結清掃的中位生存率比姑息性切除要高。一項韓國及日本的多中心研究［30］結果顯示淋巴結清掃數目≥4枚對淋巴結陽性數＜4枚者具有明顯改善預后的作用。

反對清掃的學者則認為淋巴結清掃不能使淋巴結轉移患者獲益，Zhou等［31］研究顯示淋巴結清掃對ICC病人術后生存并無獲益，而且淋巴結清掃明顯增加術后并發癥的發生風險。另外，ICC淋巴結轉移有其特殊性，ICC患者淋巴結發生轉移時，往往不會局限在第一站的淋巴結。Shimada等［32］研究發現在接受淋巴清掃手術的24例淋巴結陽性的患者中，除了3例患者淋巴轉移局限在第一站，其余的均同時存在第二站或第三站轉移。另外，淋巴結轉移可能出現跳躍轉移的現象。Nozaki等［33］發現在12例腫瘤原發于左肝的ICC患者中，50%的ICC患者無第一站的淋巴結轉移但卻出現了第二站的淋巴結轉移。

5 淋巴結轉移陰性ICC行淋巴結清掃的價值

術前無淋巴結轉移ICC患者是否需要清掃淋巴結仍有很大爭議。支持清掃的理由包括以下幾點：①預防性淋巴結清掃可延長ICC患者生存時間，改善患者遠期預后。Yoh等［34］將淋巴結陰性ICC患者經傾向性評分匹配后發現與單純肝切除患者相比，加行淋巴結清掃組患者3年、5年總存活率和無病生存率更高。本團隊近期研究也發現術前影像學提示淋巴結轉移陰性ICC行淋巴結清掃可能改善部分患者的遠期預后［35］。②影像學診斷淋巴結轉移準確率低，部分術前淋巴結陰性的ICC患者可能存在淋巴結微轉移［36］。一項國際多中心研究對747例術前陰性淋巴結ICC患者進行分析發現，282例行淋巴結清掃患者中71例（25.2%）經病理證實為淋巴結轉移。由本中心牽頭的ICC多中心回顧性研究同樣顯示，40.6%的術前陰性淋巴結轉移患者經清掃后病理證實為淋巴結轉移［35］。③近年來輔助治療研究發現淋巴結轉移患者可能通過術后放化療等改善預后，而預防性淋巴結清掃有助于減少Nx患者、明確淋巴結分期，為臨床治療決策提供依據［37］。而反對清掃理由主要是以下幾點：①ICC術后復發最常見部位為肝內復發，一項國際多中心回顧性研究對607例術后復發ICC患者進行分析［38］，發現ICC復發主要為肝內復發，淋巴結轉移復發僅占一小部分（7.6%）。②國內兩項研究結果指出［39，40］預防性淋巴結清掃并不能改善此類患者預后。③淋巴結清掃組可能增加術后并發癥、增加住院時間。

6 ICC淋巴結清掃范圍、數量和方式的預后影響

NCCN指南［41］、CSCO專家共識、AHPBA專家共識及ESAL指南等均建議在ICC手術中常規行肝門部淋巴結清掃，但就是否擴大清掃范圍仍存在爭議。NCCN建議對肝門部淋巴結常規清掃，但對擴大清掃未做推薦。AHPBA專家共識［25］建議常規清掃肝十二指腸韌帶內淋巴結和肝動脈周圍淋巴結，原發于右半肝ICC患者要清掃胰后淋巴結，原發于左半肝ICC患者要清掃胃賁門部和小彎側周邊淋巴結。CSCO專家共識［42］建議的區域淋巴結清掃范圍包括肝十二指腸、肝動脈和胰頭周圍。ICC中國專家共識［43］建議，原發于肝左葉的腫瘤要清掃肝十二指腸韌帶、小網膜至胃小彎和賁門附近淋巴結；原發于肝右葉的腫瘤要清掃肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結。Kim等［44］的研究建議原發于右半肝腫瘤處理要清掃肝十二指腸韌帶區外，還要清掃肝總動脈周圍、腹腔干周圍淋巴結；原發腫瘤位于左半肝則要進一步清掃小網膜及胃左動脈周圍淋巴結。但Choi等［45］對納入的64例ICC患者中，30例行擴大淋巴結清掃術，結果發現擴大清掃與常規清掃相比預后無明顯統計學意義。

至于淋巴結清掃的數目，AJCC第八版和CSCO2019年版膽道系統腫瘤診斷治療專家共識都建議切除至少6個淋巴結用于淋巴結分期。Kang等［30］發現清掃淋巴結數目≥4個的ICC患者生存時間高于清掃淋巴結＜4個的ICC患者。Kim等人［46］通過使用貝葉斯-威布爾模型來確定ICC所需的最小清掃淋巴結數量為5個。Brauer等［47］通過對美國國家癌癥數據庫的回顧性分析中，采用最大卡方檢驗表明清掃的淋巴結數目≥3個是肝內膽管癌淋巴結清掃范圍的最佳閾值。

隨著腹腔鏡技術的發展，腹腔鏡手術治療肝內膽管癌的比例逐年上升，腹腔鏡下淋巴結清掃的研究也變得越來越熱門。近期一項基于美國NCDB數據庫的大樣本回顧性研究及多項meta分析結果顯示：腹腔鏡ICC淋巴結清掃比例較開腹手術比例低、檢出數量少［48-49］。本團隊前期回顧性研究發現肝內膽管癌行腹腔鏡肝切除術中區域淋巴結清掃安全可行，但淋巴結en-bloc清掃困難，尤其是胰后、腹腔干根部淋巴結，因此需要嚴格地選擇病例以及要求主刀醫師具有豐富的腹腔鏡肝切除術經驗［50］。此外，張軍等［51］研究發現ICC淋巴結清掃采用整塊融合淋巴結清掃與淋巴結單個取樣清掃相比，更不容易遺漏直徑較小、不易發現的淋巴結，從而增加術后淋巴結送檢數目并提高患者術后生存率。

7 ICC淋巴結轉移對其他治療的預后影響

切緣狀態及切緣距離是影響ICC預后的重要外科因素，淋巴結轉移是否影響切緣對預后的影響也是近年來的研究重點。近期研究報道表明［52］，對于淋巴結轉移陰性的患者，切緣陽性是一個重要的預后因素，而對淋巴結轉移陽性患者而言，切緣陽性對預后的影響相對不再重要。Watanabe等人［53］發現對于淋巴結轉移陽性的患者，獲得較大手術切緣所需的手術技術可能會導致出血或肝功能衰竭等并發癥增加，因此當術中發現淋巴結轉移沒有必要擴大手術切緣，但對于淋巴結轉移陰性的患者，隨著手術切緣寬度的增加，這類患者的RFS和OS更好。Farges等人［54］也得到了相似的結果，他們發現在淋巴結轉移陰性的患者中，切緣寬度與預后呈線性相關，并且10 mm可被認為是安全的手術切緣。

肝內膽管癌淋巴結轉移狀態對輔助治療也有重要意義。Altman等［55］分析了2000年到2014年1223名ICC手術切除的患者，發現淋巴結陽性患者化療的使用率從32%增加到57%～62%，在淋巴結轉移陽性患者中，未接受化療的患者中位總生存期為19個月，接受化療的患者為23個月，而對于淋巴結轉移陰性患者，接受化療的中位總生存期沒有顯著改善，說明在淋巴結陽性的ICC患者中，輔助化療是降低死亡風險比的重要因素之一。Ke等［56］通過薈萃分析發現化療、TACE、放化療等輔助治療對切除術后的ICC患者，尤其是切緣陽性和淋巴結轉移陽性的患者，均有益處。本團隊前期分析也發現術后TACE或輔助放化療等治療對淋巴結陽性患者可能會帶來潛在的生存獲益［57-58］。

8 結語

根治性手術切除被認為是ICC患者可能治愈的唯一方法，而淋巴結轉移是手術預后重要的因素之一。ICC淋巴結清掃一直存在爭議，而現有結論大多數基于單中心研究，且多為回顧性研究，可能存在較大偏倚，未來可能需要多中心、大樣本前瞻性隨機研究來解決目前臨床爭議，同時應結合多種術前檢查手段，完善相關檢查資料來建立預測淋巴結轉移的模型。隨著多學科技術的發展，相信多學科綜合治療以及個體化精準治療會在未來給ICC的治療帶來更大的進步。