慢性阻塞性肺疾病定量影像學方法的研究進展

陳潤華，石港安 綜述 鄧宇 審校

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種進行性不完全可逆性氣流受限的肺部疾病，目前國際臨床指南強調了COPD的可預防及可控性，如戒煙及藥物干預可減輕癥狀及急性發作，改善或延緩肺功能的下降[1]。但是，近年來COPD的住院率及死亡率仍有所攀升，增加了社會的醫療負擔[2]。

精準醫學的概念近年來在慢性疾病領域中得以應用，目的是向合適的患者在正確的時間點提供“正確”的治療。精準醫學深入理解患者個體的基因背景，基因-環境的相互作用，發現潛在的特異性生物學進程，即疾病的“內在型Endotype”(即炎癥)，而這些生物學進程在不同個體的表現即為“表型 Phenotype”(即肺氣腫)。內在型與表型的關聯可識別具有特定疾病特征的患者并加以分層，從而進行靶向治療及評估療效[3]。 因而，如何精確測量COPD的表型已成為該領域的研究熱點，特別是極具潛力的肺影像學生物標記物。本文就CT、MRI對COPD定量分析的最新研究進展進行綜述，從而提高對COPD表型的深入理解，以及為COPD的治療決策提供定量影像學的證據。

COPD的CT測量及生物學標記

1.肺氣腫的定量評價

區域肺組織破壞或肺氣腫在COPD患者中非常常見，仰臥位深吸氣相CT圖像上表現為低密度區。低密度區最常用的定量方法是在肺組織所有CT密度測定值的直方圖基礎上，使用一個CT密度閾值或CT密度直方圖的百分位數來生成“CT密度遮罩(CT density masks)”。盡管有很多研究對不同的CT密度閾值和百分位數進行了探索，但目前最被廣泛接受的閾值是-950 HU[4]和頻率分布曲線上的第15個百分位數[5]。但是，CT直方圖測量方法量化肺氣腫程度的局限性在于沒有考慮肺內低密度區的大小或集簇方式，而這可能是COPD患者診療中的重要考慮因素。另一種方法是分析低密度簇(low attenuation clusters,LAC)，即將低密度區域定量為“肺氣腫孔”，從而解釋了集簇值的問題[6]。相關研究表明，LAC測量與肺氣腫集簇形成的數學模型相關，并與放射科醫生的肺氣腫評分結果一致[7]。

近年來，基于深度學習(deep learning)的人工智能(artificial intelligence，AI)技術作為輔助診斷及定量影像學方法，已成為醫學影像的研究熱點。有研究表明基于AI的肺氣腫全自動量化結果與肺功能測試的TI指數(一秒率FEV1/FVC)有極強的相關性[8]。

2.大氣道的定量評價

氣道疾病是COPD患者的另一個重要病理特征，近端氣道可以使用胸部CT直接觀察和定量[9]。 在對氣管支氣管樹進行三維重建之后，可使用基于閾值的分析和半高全寬算法等方法來分割氣道樹、量化氣道壁徑線。

CT圖像可以獲得很多氣道徑線的測量值，臨床研究中常使用的是平均氣道壁面積(wall area,WA)或氣道壁面積百分比(WA%)，這些測量值與氣道的組織學測量有顯著的相關性[10]。然而，由于不同研究選擇支氣管樹的不同解剖位置進行WA值的測量，如某些研究僅測量單個氣道位置(如RB1[11])，有些研究則測量同一級別所有氣道的平均值(如第5級氣道[12])，因此很難比較不同研究之間的測量結果。此外，在患者之間比較這種測量值也存在困難，因為不同患者的各級別氣道徑線存在差異。另一種常見的氣道壁厚度標準化測量方法為Pi10，通過對氣道壁面積平方根與測量氣道的內周長繪制散點圖并行回歸分析，計算出內周長為10 mm的氣道壁面積平方根，從而避免了由于氣道尺寸的不同分布而發生的潛在偏差[13]。

3.小氣道的定量評價

在沒有肺氣腫的情況下，小氣道阻塞可通過CT呼氣相上的透亮度增高或空氣潴留進行診斷。 目前有很多定量研究方法，如計算CT值范圍為-860 HU至-960 HU的體素吸氣相 - 呼氣相容積變化(RVC-860至-950)[14]或計算平均肺密度(用HU表示)的呼氣-吸氣比(E/I比)等[15]。最近有研究還提出一種區域定量方法，該方法通過匹配深吸氣和深呼氣胸部CT圖像，對區域空氣潴留或“功能性小氣道疾病”進行基于體素的量化表達[16]；該方法所得的測量值與肺功能結果及FEV1的縱向變化相關[14]，與其他成像方法檢出的功能異常也存在空間一致性[17]。

4.雙能CT功能評價

傳統CT僅提供組織器官的解剖信息，而最近的一項雙能CT研究通過聯合氙增強通氣和碘對比劑增強灌注成像生成基于體素的區域通氣-灌注定量結果，其研究結果表明，雙能CT通氣-灌注顯像測量值與肺功能結果顯著相關[18]。

MRI

由于肺部MRI技術的日益成熟，可同時提供形態和功能信息，目前越來越多的學者開始應用MRI對COPD展開定量研究。肺的形態-功能信息可通過傳統的MRI檢測肺實質自身信號來實現。此外，還可以通過搏動血流、靜脈注射或吸入外源性對比劑等產生的生理信號變化來獲得肺的功能信息。

1.傳統MRI

由于肺部質子密度低，圖像信噪比低，同時呼吸和心臟運動偽影及由氣體-組織界面產生的磁敏感偽影等因素可導致信號丟失，極大地限制了MRI在肺部的應用。盡管MRI較CT的空間分辨率低，但COPD患者肺部的異常病灶，如區域肺氣腫、支氣管擴張、肺炎等能在MRI上得以顯示并量化[19]；也可應用穩態梯度回波序列和T2加權快速自旋回波序列鑒別健康肺組織與肺氣腫、肺大皰、氣胸[19]。

提高肺組織信號的一個方法是使用超短回波(ultra-short echo time,UTE) MRI[20]。短回波或零回波時間可有效減少肺實質中氫質子信號的衰減。因此，在某些肺部疾病的診斷中，UTE MRI可與CT相媲美。UTE MRI可直接測量1H的信號強度或T2*值，縱向弛豫時間(T1)的變化也可反映COPD中肺實質改變[21]。相關研究發現COPD患者肺組織的T1值縮短，而T1值的區域性差異與CT中肺葉或肺段水平的肺實質異質性相對應[22]。

在功能顯像方面，快速時間分辨成像(通過梯度回波和穩態梯度回波序列獲得)可用于檢測呼吸功能受損[22,23]。區域通氣圖可通過對吸氣和呼氣的4D數據進行容積分析而獲得[23]，而肺灌注圖則可通過血流自身的信號變化生成。最近提出的傅里葉分解MRI通過自由呼吸采集圖像，然后對每個體素因呼吸和心臟周期導致的MR信號變化進行配準、分解而產生通氣加權和灌注加權的MRI圖像。通氣加權成像顯示的“通氣缺損”與動態對比增強MRI顯示囊性纖維化，超極化3He MRI與CT顯示COPD的肺氣腫有很好的一致性[24]。

2.氧增強MRI

氧增強MRI利用了組織和氣體中的O2所致固有T1信號的變化。通過對吸入不同濃度的氧氣(如室內空氣和100%的O2)行肺部1H成像及減影來顯示肺通氣的信號變化，從而反映通氣、膜功能和灌注效應的綜合信息[25]。一項COPD研究測量了平均相對增強比率(分別吸入100%氧氣和室內空氣所采集圖像信號強度間的差異，用吸入室內空氣的信號強度為 標準)，發現肺氣腫患者較健康志愿者有更強的異質性[26]。

3.釓對比劑增強MRI

首過灌注對比劑增強成像通過靜脈內團注釓螫合劑，然后采用超短TR和TE的T1加權梯度回波進行實時動態采集。結合并行成像和空間共享技術，可進一步實現動態容積成像(全肺容積/秒)。可通過增強和平掃減影圖像來對肺血管及肺實質進行視覺評價。阻塞性肺疾病所致的通氣缺損可間接表現為因缺氧性血管收縮產生的肺灌注缺損。此外，灌注實時動態顯像不僅可以顯示峰值強化的灌注異常，也能顯示延遲灌注情況[27]。可通過計算肺組織感興趣區的信號時間曲線、信噪比及對比噪聲比來進行半定量分析。但由于對比劑濃度和T1縮短效應呈非線性關系，因此很難絕對定量化分析[28]。最近一項納入600例COPD患者的多中心研究同時評價了首過灌注MRI和CT，肯定了首過灌注MRI在COPD中的臨床價值和可行性[22]。

常規靜脈注射對比劑的Gd-DTPA還可通過霧化、吸入后評價肺通氣。吸入的對比劑在正常肺通氣區域停留而表現為T1高信號，該方法已在大型動物及志愿者進行了試驗性成像，但在COPD患者中尚未應用[29]。

4.氣體吸入性增強MRI

吸入超極化3He或129Xe氣體MRI是另一個獲得肺部結構和功能的方法。肺組織的微結構信息可以通過各種擴散加權MRI脈沖序列來獲得。吸入氣體后屏氣成像并測量表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值可獲得氣體在肺部微結構內的擴散情況，從而提供氣體擴散受限的信息。相關研究表明離體肺的組織學與3He和129Xe擴散加權測量結果有很強的關聯性[30]。除了肺微組織結構信息外，通氣成像還能顯示氣體在肺部的區域分布情況。靜態通氣成像可通過通氣缺損計數和評分、人工分割、臨界值或更多復雜的方法來進行定量分析[31]。此外，超極化129Xe氣體還可溶解進入血液和組織，因而有可能測量區域灌注[32]和肺泡轉運動力學[33]。相關研究發現該方法與特發性肺纖維化肺一氧化碳擴散能力(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLco)存在很強的相關性[34]，雖然目前在COPD患者中應用很少，但有望為COPD表型分析提供信息。除超極化氣體外，19F MRI也開始用于COPD的研究。盡管19F MRI的圖像質量不及超極化氣體，但它不需要昂貴的超極化專用設備，因而更有可能廣泛應用。19F MRI目前仍處于早期發展階段，定量測量也還有待開發。與健康志愿者相比，19F MRI圖像可觀察到COPD患者的肺部信號強度不均勻及通氣缺損[35]。

定量影像學領域近年來得以快速發展，隨著影像信息工具的涌現，可挖掘出大量影像學信息來提取影像特征，有助于制定臨床決策，以及評估療效和疾病預后。未來需要更多的定量影像學研究來理解COPD表型，參與各水平藥物研發以改善COPD的管理，為COPD患者提供更多更好的治療選擇及更為精準的個性化醫療服務。