钚作業人群流行病學研究進展

古曉娜，王仲文，劉占旗，蘇麗霞

(1.中國原子能科學研究院，北京 102413;2.中國輻射防護研究院，太原 030006)

钚是極毒類放射性核素，钚攝入人體后主要沉積于肺、肝臟、骨骼等器官和組織，由于其物理半衰期和生物半衰期長，滯留在體內的钚在衰變過程中釋放的α粒子可對沉積部位組織和器官產生長期的內照射危害，可以導致肺癌、肝癌和骨肉瘤。钚的輻射致癌效應是輻射生物效應研究領域的關注重點。由于钚的輻射特性，世界上關于钚的人群資料比較有限。國外核大國針對钚作業人員的遠后健康效應建立了為數不多的钚作業人群隊列，進行了長期的隨訪和研究。

近年來，我國乏燃料后處理、鈾-钚混合燃料生產、快堆發電等建設項目的快速推進，從事相關科研生產的放射工作人員逐漸增多。可以預見，钚將成為核工業輻射防護關心的關鍵核素，钚作業人員將成為輻射防護的重點關注人群。我國核工業早年核燃料后處理已停滯多年，由于缺乏長期醫學隨訪，钚相關作業人員的遠后健康效應如何不得而知；未來钚作業人員如何規范開展職業健康監護和適任性評價是放射醫學面臨的重要課題。本文就國外核大國關于钚作業人群的流行病學研究進展進行綜述，為我國開展钚作業人員的遠后健康效應研究提供思路。

目前，世界上各核大國系統、持續地對钚作業人群進行跟蹤研究的典型隊列有前蘇聯Mayak 核工人隊列、英國Sellafield核工人隊列及美國的Handford、Rocky Flat核工人隊列等[1-4]。

1 钚的輻射致癌效應研究

1.1 前蘇聯Mayak 钚工人隊列研究

Mayak 核工廠是前蘇聯最早的核企業，在運行的早期，由于缺乏運行經驗，Mayak工人長期暴露于較高γ外照射和钚的氣溶膠內照射工作環境中。因此，Mayak人群目前是世界上唯一有足夠人群數量研究中高劑量钚的健康效應的人群。

Mayak 核工廠主要有3個核相關工廠，分別為核反應堆廠、放射化學分離廠和钚生產廠。其中，核反應堆廠無钚內照射，只有γ外照射；放射化學分離廠內照射主要以可溶性钚為主(硝酸钚)；钚生產廠內照射主要以難溶性钚為主(PuO2)。俄羅斯科學家關于Mayak工人患癌流行病學調查進行了多種研究。發現在钚作業后20年，外照射劑量大于1.0 Gy和肺內钚負荷量在740 Bq以上者，肺癌發病率明顯高于受到內外照射劑量在容許水平以下的放射工作人員或者沒有在Mayak核企業工作過的員工[5]。

在早期的隊列研究中，對1 669名男性钚作業人員進行健康隨訪到1995年，同時以反應堆2 172名工作人員作為對照組，到1995年底1 446名死亡者中，有191人死于肺癌。其中，放射化學廠工作人員中死亡382人，肺癌死亡者為56人；钚生產廠工作人員中死亡234人，肺癌死亡者61人；反應堆廠工作人員中死亡830人，肺癌死亡者74人。在191例肺癌病例中，有自然發生的肺癌93例，歸因于輻射誘發肺癌98例，其中由于γ外照射誘發的肺癌患者23例，由于钚內照射誘發的肺癌患者75例[6]。由此可見，在Mayak作業人員中，肺癌的發生率明顯升高，且钚致肺癌的發生率明顯高于其他因素導致的肺癌發生率。

隨著劑量學方法的改進[7-9]，對Mayak核工廠工人外照射劑量導致癌癥終點進行了全面評估，同時對肺、肝等幾個器官的內照射劑量進行了估算。劑量估算結果為Mayak核工廠工人平均累積外照射劑量為0.8 Gy。對1/3潛在暴露钚作業人員進行了钚暴露監測，平均體負荷為2.1 kBq，在研究結果基礎上，钚暴露導致癌癥發生的危險也逐步進行了量化。目前，Mayak隊列人群已追蹤至2008年，近期研究結果顯示钚致肺癌危險增加明顯，在486 例肺癌死亡病例中有105 例歸因于钚吸入暴露[10]。60歲男性钚致肺癌超額相對危險(ERR)系數為7.4(95%置信區間CI:5.0～11)，女性為24(95%CI:11～56)；60 歲男性和女性肝癌的ERR系數分別為2.6和29；骨癌的ERR系數為0.76及3.4；總體上未發現白血病與钚的統計學關聯[11]。

1.2 歐盟關于钚工人隊列研究

在1994年的研究報告中指出，與英格蘭和威爾士地區相比，Sellafield工廠钚工人癌癥發病率和死亡率沒有增高。但是胸膜癌、甲狀腺癌、不良繼發腫瘤的死亡率明顯高于全國死亡率。但是，钚作業人員中白血病的發病率與全國的發病率相比大致相同[12]。1999年，對Sellafield工人肺癌死亡率和發病率調查結果為共有384例肺癌病例和406例肺癌死亡病例。其中钚導致肺的平均累積劑量為194 mSv，外照射導致肺的平均劑量為196.7 mSv。統計結果認為钚導致肺的累積劑量、外照射導致肺的劑量對钚工人肺癌死亡率或發病率均無顯著劑量效應關系[13]。

James Grellier等[14]對比利時、法國和英國的鈾和钚工人隊列進行了一項巢式病例對照研究。病例為死于肺癌的工人，且生前為低劑量钚接觸人員，每個病例人員配1至3名對照人員，研究共包括553例病例和1 333名對照者。利用生物分析數據評估肺部的內照射劑量，在干擾因素匹配的基礎上，用EAPURE軟件擬合了條件Logistic回歸模型。估算了肺癌的超額相對危險系數。在該項目研究中，確定總劑量的人數為1 721人，其中钚接觸人數為711人；鈾接觸人數為1 409人。肺部總α劑量的中位數為2.42 mGy，钚的中位數為1.27 mGy，鈾2.17 mGy。經外照射、個人社會信息和吸煙因素校正后，钚劑量的超額相對危險系數ERR為49(90%CI:16～106)，鈾為5.3(90%CI:-1.9～18)。該結果為低劑量钚內照射與肺癌風險之間的聯系提供了有力證據。但是，钚的90%置信區間(90%CI)比較寬。該研究與Sellafield隊列研究相比較，其先進處在于钚的劑量估算采用個體生物監測數據，劑量估算相對準確，這在研究低劑量人群時很重要。

英國公共衛生中心(PhE-CRCE)將Mayak和Sellafield工廠工人隊列的數據匯集在一起，形成了合并隊列，共有45 817名工人，初步分析和估算钚致肺癌的危險(歐盟SOLO項目)。該研究使用泊松回歸模型和最新劑量評估方法進行分析，結果表明肺內钚累積劑量與合并隊列中肺癌死亡率和發病率之間存在線性關聯。從合并隊列的累積钚劑量分布來看，兩個隊列的數據具有很好的互補性。在Mayak隊列中，以高劑量受照工人為主，中、低劑量則較少。而Sellafield隊列則是大量的钚內照射低劑量工人。當限制劑量范圍時，Mayak隊列主導了整個隊列的估算，但Sellafield隊列劑量確實對小于0.05 Gy的合并隊列估算產生了影響。Sellafield隊列對50 mGy以下的劑量產生重大影響，50 mGy以下的死亡率，超額相對危險系數(ERR)為20.68(90%CI：2.74～43.57)。研究結果發現，兩個隊列的钚致肺癌的危險的數量級是相同的。但在本項目研究中，對于Sellafield低劑量钚隊列，钚劑量估計對钚致肺癌危險估計不確定性產生了很大的影響。但這項研究仍然有助于證明Mayak隊列輻射相對危險估計可能廣泛適用于其他群體。

1.3 美國關于钚工人隊列研究進展

Wiggs等人[15]在對洛斯阿拉莫斯國家實驗室工作人員(n=3 775)的研究中，對钚沉積≥74 Bq (n=303)的钚工人死亡率與钚沉積<74 Bq (n=3 472)的工人死亡率進行了比較，其死亡率比率沒有統計學意義(如肺癌、骨癌、淋巴和造血系統癌癥)。

美國對曼哈頓計劃的26例钚作業人員進行了連續50年以上醫學隨訪。這些人早年(1944—1945年)均從事钚相關操作，操作方式為開放性。1987年對26名工人估算钚的沉積量，其范圍為52～3 180 Bq，該劑量范圍約為當時職業保護準則(1 480 Bq)的0.035～2倍，有效劑量范圍為0.1 Sv～7.2 Sv，平均值為1.25 Sv。其中7例死亡人員中1例死于骨肉瘤、2例死于肺癌，肺癌認為與長期大量吸煙有關，骨肉瘤則被認為與钚有關[16-17]。

為了更好地評估低水平钚暴露下的肺癌危險，Brown等[18]利用巢式病例對照研究肺癌死亡率與肺內钚累積劑量之間的關系。研究對象為1951—1989年在ROCKY FLAT工廠工作的钚作業人員。病例(180例)組與對照組(720例)分別在年齡、性別、出生年份等方面進行匹配。用內照射劑量估算模型計算了每個工人钚、镅和鈾同位素在肺部累積劑量。采用病例組和對照組的多因素Logistic回歸模型，以評估吸煙頻率、首次接觸钚的年齡、肺部累積劑量與肺癌危險之間的關系。研究結果發現肺累積劑量超過400 mSv的工人患肺癌的危險較高。高劑量時的劑量-效應關系不是連續的線性關系；首次接觸钚的年齡與肺癌死亡率的相關性有統計學意義(優勢比OR=1.05，95%CI：1.01，1.10)，是肺癌危險的一個顯著危險因素。

2 钚的輻射致非癌效應研究

近20年來，輻射致健康效應研究的重點之一是受照人群的非癌癥危險估計。聯合國原子輻射影響科學委員會(UNSCEAR)2006年報告和國際放射防護委員會(ICRP)103號出版物報道，1990年以來的研究顯示受照射人群除惡性腫瘤外，以心血管疾病為代表的的非癌疾病發生率顯著增加[11]。目前研究人群主要來源于大劑量受照人群，如Mayak核工廠工作人員[19]、切爾諾貝利核事故清潔人員[20]以及日本原爆人群[21]。

Kashcheev等[22]研究發現，切爾諾貝利核事故后恢復工作人員的腦血管疾病與劑量有明顯的響應關系，腦血管疾病的發生危險與清潔人員在切爾諾貝利地區停留時間有明顯聯系。

關于钚輻射致非癌效應證據主要來自于Mayak隊列研究，研究結果認為Mayak隊列內照射劑量和缺血性心臟病、腦血管疾病間有顯著關聯。俄羅斯烏拉爾南部生物物理研究所Simonetto C等于2015年對Mayak工人腦血管疾病進行流行病學研究。通過詳細的醫學監測和幾個危險因素的信息分析本隊列輻射引起的循環系統疾病，研究了隊列的腦血管疾病的發病率、死亡率和中風的發病率三個不同的終點。研究結果表明劑量效應關系有時間依賴性，年齡越小，發生腦血管疾病和中風輻射危險越高；腦血管疾病發病率支持低劑量的劑量響應亞線性[23-24]。

Tamara等首次揭示了Mayak工人內照射劑量與缺血性心臟病(IHD)發病率危險的關系[25]。研究對象為22 377名工人(其中25%為女性)。使用更新的MWDS-2008系統(Mayak工人劑量測量系統-2008年)進行內照射劑量估算，使用Epicure軟件計算單位劑量IHD發病率的超額相對危險(ERR)。結果發現：IHD發病率與肝臟的總吸收劑量沒有關聯(ERR=0.02，95%CI：0～0.10)；研究隊列IHD死亡率(ERR=0.21，95%CI：0.01～0.58)隨著肝臟的α總吸收劑量均有明顯的線性增長趨勢。

上述結果都是基于大劑量受照人群隊列研究得出，但是在低劑量隊列研究中，非癌效應主要集中在免疫功能等方面。UNSCEAR 2006對原爆人群、Mayak核工廠及Hanford核工廠周圍居民免疫系統研究綜合分析認為，細胞免疫功能受損、體液免疫與炎癥反應增加是研究人群共有特性[11]。UNSCEAR 2012認為低劑量電離輻射能引起機體的炎癥反應或免疫功能擾亂，建議開展進一步研究[26]。UNSCEAR 2016年報告認為低劑量電離輻射可引起CD4+/CD8+比值的升高，也可引起染色體畸變率的增加[27]。

另外，在低劑量钚受照人群隊列研究中，尚未發現钚致非癌效應的發生。Gilbert等人在Hanford場址、ORNL和ROCKY FLAT的工人死亡率數據中，總共約有45 000名受監測的工人，平均累積劑量為22～41 mGy。聯合死亡率數據中未發現輻射對循環系統疾病的顯著影響。對漢福德地區工人死亡率數據的單獨分析也發現，輻射劑量與循環系統疾病沒有顯著關聯[28-29]。

3 結論

綜上所述，對不同隊列的钚工人的研究結果不盡相同，其最佳解釋是，Mayak工人研究隊列人數和受照劑量具有足夠的統計能力，因為Mayak工作人員的內照射劑量相對較高，而其他研究人群的輻射劑量較低的钚暴露工人較少。

目前對美國、英國低水平钚輻射暴露的人進行的幾項研究得出的數據表明，劑量與效應之間的關系不存在或不能得到確認。根據低劑量隊列的不確定性研究，這些隊列中人員所接受的照射劑量估計的不確定性是劑量-效應關系的總體不確定性的主要原因。目前的流行病學方法無法區分钚輻射引起的影響和未受這種輻射影響的人群中的變化。尤其是低劑量輻射和低劑量率對癌癥的危險尚不清楚。

顯然，如果要更好地了解钚內照射的危險，就需要進行可靠的流行病學研究。流行病學研究結果的可靠性反過來將取決于器官劑量估算的準確性。基于以上的認識，有關內照射劑量對健康影響的流行病學研究的方法正在發生著重大變化。尤其是內照射劑量估算方法及不確定度的估計方面，對于Mayak隊列來說，美國和俄羅斯科學家之間的廣泛合作已經對內照射劑量估算方法進行了很多改進。在歐洲一些國家也在對內照射劑量估算進行研究中，制定了一種方法(加權似然蒙特卡羅抽樣法)，以求出工人個人肺部不同區域吸收劑量的概率分布[30-31]。國際放射防護委員會為計算用于輻射防護目的等效和有效劑量而開發的模型也可用于為流行病學研究提供器官劑量估計數[32]。隨著內照射劑量估計方法的不斷改進，將有助于對劑量效應關系的更準確的理解。如果繼續跟蹤這些隊列，使用改進的劑量估算方法，可深入理解钚的內照射劑量效應關系。

4 我國钚作業人群流行病學研究的問題和展望

我國核工業也曾對部分早年钚內污染人員進行過醫學隨訪，但由于多種原因，這些人員的長期醫學隨訪未能系統、持續、規范開展。我國曾分析接觸钚氣溶膠水平較高的200名工作人員1971—1984年間的尿钚數據，計算钚體含量，其中大于1.48 kBq的有2人，占1%，體含量大于該水平的1/10者占27%。由于其人數較少，所以未對钚人群進行單獨的流行病學分析[33-34]。與美國、俄羅斯等核大國關于钚作業人員的流行病學研究相比，我國關于钚作業人員的健康效應的研究還有一定的差距。既往钚作業人員的健康監護管理混亂、健康信息分散，未對我國钚作業人員進行過系統的流行病學調查，既往钚作業人員的健康效應不明確。因此，有必要對我國钚作業接觸人員進行流行病學調查，初步研究我國钚作業人員的健康效應，為以后的钚作業人員的輻射防護和健康監護提供理論基礎。