替加環素在老年重癥感染病人中的應用

胡波 陳孟莉

作者單位：1000853 北京市，中國人民解放軍總醫院醫療保障中心藥劑科

老年重癥病人基礎情況較差，常合并多藥耐藥或泛耐藥細菌感染，臨床有效的抗菌藥物極少，給治療帶來極大困難。替加環素由于其廣泛的抗菌譜，逐漸成為臨床治療的重要方向，但由于其上市時間較短，安全性有待評估，臨床上一些超說明書用法有所爭議。

1 替加環素

替加環素2005年在美國被批準上市，2011年作為我國新一代抗多重耐藥菌的甘氨酰四環素類抗生素上市。與傳統的四環素相比，替加環素一方面與核糖體結合更緊密，能更有效地抑制細菌蛋白質的合成；另一方面不被細菌外排泵識別，因而可有效地防止細菌通過外排機制耐藥[1]。替加環素具有廣泛的抗菌活性，包括耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus, MRSA)、耐萬古霉素的腸球菌(vancomycin-resistantEnterococci)、多重耐藥肺炎鏈球菌(Multi-drug resistantStreptococcuspneumoniae)、產廣譜β-內酰胺酶的革蘭氏陰性菌(extended-spectrum beta-lactamase-producing gram-negative bacteria)和多藥耐藥鮑曼不動桿菌(multidrug resistantAcinetobacterbaumannii，MDR-AB)等耐藥病原體，但對部分變形桿菌(Proteus)和假單胞菌屬(Pseudomonasspecies)沒有活性[2]。

FDA批準適應證包括成人復雜皮膚感染及其軟組織感染(complicated skin and soft tissue infections, cSSSIs)、成人復雜的腹腔內感染(complicated intra-abdominal infection, cIAIs)以及社區獲得性肺炎(community acquired pneumonia, CAP)。值得注意的是，未批準替加環素用于醫院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia, HAP)，尤其是呼吸機相關肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)[3]。此外，由美國感染學會(Infectious Diseases Society of America, IDSA)發布的HAP診療指南中也明確提出反對替加環素治療不動桿菌所致的HAP[4]。

2 替加環素在老年重癥感染中的應用

2.1 替加環素在老年重癥感染中的使用劑量 說明書上推薦的給藥方案為首劑量100 mg，維持劑量50 mg/次，2次/d。替加環素的消除半衰期較長，通常在40 h以上，單劑量給藥時(1次/d)，替加環素表現出濃度依賴性藥代動力學特征，而分次給藥(2次/d)，替加環素表現出時間依賴性。從藥效動力學角度看，替加環素治療具有較長的抗生素后效應。

有研究表明，替加環素在老年重癥病人中應用時間超過9 d時，病人的治療成功率顯著提高[5]。針對危重癥病人的替加環素藥代動力學研究顯示，相較于常規給藥劑量的HAP重癥病人，給藥劑量加倍后，替加環素于感染性休克病人體內的藥時AUC未見增大，因此在多重耐藥感染性休克病人治療過程中，替加環素的推薦維持劑量區間應為150～200 mg[6]。尤其是針對呼吸道感染，如HAP，標準劑量的替加環素與頭孢和碳青霉烯類相比，病死率反而有所增高[7]。宣武醫院針對廣泛耐藥革蘭氏陰性桿菌高齡HAP病人進行了一項回顧性分析，結果顯示替加環素加倍劑量及聯合用藥均是影響臨床療效的獨立保護因素[8]。因此在實際的醫療行為中，除卻上述FDA批準的標準劑量，超劑量用藥也普遍存在，主要包括以下2種方案。

2.1.1 每日單次高劑量：負荷劑量200～400 mg，維持劑量100～200 mg/次，1次/d。結合其藥代動力學特點，替加環素血清半衰期長達36～67 h，藥代動力學呈線性，故替加環素的維持給藥頻率可以為1次/d。Cunha等[9]報道了1例老年男性住院病人，尿培養最初培養出肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae，KP)和產氣性腸球菌，負荷劑量后采用200 mg，1次/d，維持治療5 d后尿中KP清除，12 d后產氣腸桿菌全部清除。Baron等[10]進行了一項回顧性分析，研究了34例老年住院病人，平均年齡>65歲，每日1次高劑量組和標準劑量組臨床成功率分別是95.8%和66.7%。

2.1.2 每日2次雙倍劑量：負荷劑量200 mg，維持劑量100 mg/次，2次/d。De Pascale等[11]收集了羅馬一所教學醫院ICU 100例病人的數據，結果顯示，高劑量方案與常規給藥相比有更好的結果，其中在嚴重感染的重癥病人亞組中，高劑量組顯示出良好的耐受性，在VAP的亞組中，臨床治愈率的唯一獨立預測因素是使用高劑量替加環素。同樣，研究者發現高劑量替加環素對老年MDR-AB感染病人的臨床療效和微生物根除效果好于常規劑量，尤其是在VAP和血流感染亞組中，大劑量替加環素治療與好的臨床結果顯著相關[12]。對替加環素治療HAP的Meta分析顯示，共有1234例病人入選，高劑量替加環素治療HAP療效較好，并且安全性與對照組相比,差異無統計學意義[13]。

不良反應的發生是否與高劑量有關存在爭議。一項Meta分析顯示,與常規劑量相比,大劑量替加環素在提升有效率的同時降低了死亡率[14]。但該分析將所有病人作為研究對象，不僅僅針對于高齡重癥病人。對于老年重癥感染病人來說，有效抗菌治療本身就可以直接降低死亡率。而最近的一項關于重癥感染的Meta分析發現，與常規劑量組相比，大劑量替加環素在提高臨床和微生物治愈率的同時，并沒有增加不良反應[15]。也有研究者認為不良反應及死亡率的增加與是否使用高劑量無關，而與使用替加環素的時長有關[16]。

2.2 替加環素在老年重癥感染中的聯合用藥 臨床上除了單獨應用替加環素外，還有與其他藥物聯用的現象，并且取得了良好的臨床反響。目前針對老年MDR-AB感染病人主要是與頭孢哌酮鈉-舒巴坦鈉聯用。聯合應用與單獨應用替加環素相比，療效有顯著提升。Qin等[17]進行的隨機對照研究共納入42例病人，隨機等分為2組，結果顯示聯合用藥組比單用替加環素組的總有效率顯著提高，且2組的不良反應沒有顯著差異。鄒靖鋒等[18]的系統評價共納入9篇文獻，757例病人，結果顯示，與單用頭孢哌酮舒巴坦鈉相比，聯合用藥能顯著提高總有效率，不良反應發生率無顯著差異。我國一項前瞻性研究顯示，在老年重癥肺炎病人的治療方面，替加環素聯合頭孢哌酮舒巴坦鈉治療取得了明顯較高的治療效果和細菌清除率，可以合理控制疾病進展，安全性高[19]。

3 替加環素針對老年重癥病人常見細菌的應用

在老年感染住院病人中，革蘭氏陰性菌較多，以鮑曼不動桿菌(Acinetobacterbaumannii, AB)、KP以及銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa，PA)為主，其次為革蘭氏陽性菌，以金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus，S. aureus)和肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae，SPn)為主，且耐藥菌株檢出率較高[20]。

3.1 AB AB對亞胺培南和美羅培南的耐藥率>60%，對頭孢哌酮-舒巴坦和米諾環素的耐藥率均>40%，對多黏菌素以及替加環素的耐藥率較低，分別為0.1%和6.0%[21]。在醫院感染MDR-AB經驗治療的報道中，老年人的治療失敗率非常高。目前臨床中針對AB常用的基礎治療藥物是頭孢哌酮-舒巴坦，多黏菌素則作為替代藥的選擇之一。體外藥物敏感性試驗結果顯示，MDR-AB對替加環素的耐藥率同樣較低。替加環素針對MDR-AB的治療也顯示出了良好的臨床效果。Kim等[22]比較了替加環素和多黏菌素治療MDR-AB的有效率，研究共納入70例病人，其中30例接受基于替加環素的治療，40例接受基于多黏菌素的治療，然而兩者的療效差異無統計學意義，但是替加環素組治療過程中的腎毒性顯著降低。

3.2 KP KP屬于腸桿菌科克雷伯氏菌屬，其對亞胺培南和美羅培南的耐藥率分別從2005年的3.0%和2.9%上升到了2017年的20.9%和24.0%(n=26 268)，對替加環素的耐藥率為2.1%[21]。在老年重癥感染病人中，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(Carbapenam-resistantEnterobacteriacae，CR-KP)較為常見，替加環素在替代治療中也發揮了重要的作用。Ni等[23]通過蒙特卡羅模擬評估替加環素在CR-KP引起的HAP中的療效，結果顯示雙倍劑量(100 mg/次，2次/d)比推薦劑量替加環素在治療CR-KP時有更好的療效。還有其他研究也得出了相同的結論。泛耐藥腸桿菌科細菌診斷與治療指南 (2017年版) 已經明確提出以替加環素為基礎的聯合用藥方案作為治療泛耐藥腸桿菌科的首選方案，主要推薦二聯 (替加環素+氨基糖苷類;替加環素+磷霉素;替加環素+多黏菌素;替加環素+碳青霉烯類) 和三聯 (替加環素+多黏菌素+碳青霉烯類) 用法，單一應用替加環素治療可能導致治療失敗，而且會加重替加環素耐藥性的產生[24]。

3.3 MRSA以及艱難梭菌 MRSA也是CAP、皮膚軟組織感染的重要耐藥菌。在體外研究中，對比替加環素和萬古霉素對MRSA的抗菌活性，結果顯示替加環素比萬古霉素更加有效，表明替加環素可能是萬古霉素針對MRSA替代治療的良好選擇[25]。此外，艱難梭菌是復雜性腹腔感染的重要細菌，現有證據表明，替加環素可以作為危重癥病人或難治性艱難梭菌感染的重要替代選擇[26]。

4 替加環素在老年重癥病人中的不良反應和耐藥產生

替加環素常見的不良反應包括：(1)胃腸道反應；(2)凝血功能障礙，表現為纖維蛋白原下降和凝血酶原時間、部分凝血活酶時間、凝血酶時間等指標延長；(3)藥源性肝損傷，在用藥的第10天左右常見；(4)重癥藥疹，表現為紅色斑疹，局部水泡，經抗過敏治療后可好轉[27]。較少見的不良反應有：(1)重癥胰腺炎[28]。(2)頑固性低血糖，表現為大汗、困倦，嚴重的出現心動過速，甚至昏迷死亡[29]。近期有報道描述了1例74歲老年男性因耐多藥KP而使用替加環素治療的肺炎病人發生了持續嚴重低血糖[30]。(3)腎功能損傷，表現為血肌酐升高、少尿等癥狀，停藥后好轉[31]。

目前總結的替加環素耐藥機制主要涉及主動外排系統、雙組分系統、核糖體改變、滅活酶和自我保護酶的產生。有研究發現，KP菌株在替加環素治療期間發生基因突變，通過替換啟動子介導的AcrAB基因過量表達，在147產碳青霉烯酶序列中產生對替加環素的耐藥性[32]。也有在替加環素治療期間通過其他基因位點發生突變介導耐藥產生的案例報道[33]。

5 小結

總之，目前替加環素在老年感染的臨床應用非常普遍，尤其在危重病人耐藥菌感染的替代治療中，存在聯合用藥以及超劑量應用現象。但是由于老年病人臨床試驗開展難度較大，目前的研究多數為病例報道和回顧性研究，臨床上還需要高質量的證據來探究其在老年病人中應用的安全性和有效性。