功能性消化不良發(fā)病機制研究進展

王治銘 伍麗萍 孫曉濱 董培雯 王 瓊 劉 蕾

功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)是指起源于胃、十二指腸區(qū)域，具有上腹部疼痛、餐后飽脹不適、早飽、上腹燒灼感等癥狀，但缺乏解釋癥狀的器質性、系統性或代謝性疾病證據的一組臨床綜合征。根據羅馬Ⅳ(2016)標準，診斷前上述癥狀出現至少6個月，近3個月滿足以上標準[1]?；诎Y狀發(fā)生的病理生理基礎，功能性消化不良分為兩個亞型，即餐后不適綜合征(postprandial distress syndrome，PDS)和上腹疼痛綜合征(epigastric pain syndrome，EPS)，患者可同時存在PDS和EPS。FD是臨床常見的功能性胃腸疾病，西方國家的發(fā)生率約為10%～40%，亞洲國家的發(fā)生率約為5%～30%[2]。該疾病通常病程遷延，病情反復，給患者身心健康和生活質量帶來極大影響，醫(yī)療費用增加，生產力下降，給家庭和社會帶來沉重的經濟負擔。

FD病因和發(fā)生機制目前尚未完全闡明，但是普遍認為，FD的發(fā)病是由多因素共同參與的過程[2]。既往綜述對胃腸運動異常、內臟高敏感、遺傳、精神心理社會、Hp感染、腦腸軸等因素與FD之間的關聯進行了探討。近年來有研究表明腸道菌群與FD相關，十二指腸微炎癥、屏障完整性受損、通透性增加和肥大細胞脫顆粒逐漸受到重視，筆者將在下面的內容中，結合最新的國內外研究進展，對功能性消化不良的發(fā)病機制進行深入探討，以期探索FD有效治療途徑，進一步指導臨床實踐。

一、胃腸運動異常

胃腸運動異常是公認的FD發(fā)病機制之一。胃腸運動異常主要包括胃電活動異常、消化間期移行運動復合運動(migrating motor complex，MMC)異常、容受性舒張受損、胃排空功能改變等類型。通過一種非侵入性檢測方法高分辨率胃電圖(high-resolution electrogastrography，HR-EGG)可以觀察到胃電活動異常與FD患者的癥狀如腹痛的嚴重程度相關[3]。消化間期胃和小腸的主要運動形式為MMC，即在清醒空腹狀態(tài)下胃腸出現的靜息與收縮循環(huán)往復的周期性運動。MMC的作用是將腸腔內容物和細菌移向遠端腸道，是抑制胃腸細菌過度生長的重要機制之一。在部分FD患者中可以觀察到MMC受損，這些患者的MMC展現出異常的時相性與移行性，這種異常運動模式可能引起或加重餐后消化不良癥狀[4]。容受性舒張是指進食后胃底反射性擴張以容納食物，約40%的FD患者容受性舒張功能下降，進而產生早飽、餐后飽脹等癥狀[2,5]。胃排空指食物經胃到達十二指腸的過程，20%～50%的FD患者存在胃排空延遲，胃排空延遲與早飽、惡心、嘔吐等癥狀相關，而胃排空加速較為少見，胃排空加速患者可見餐后空腹胃容積比(volume ratio，VR)下降，對這一部分患者使用促胃動力藥可能會加重病情，臨床診治應加以注意[6，7]。

二、內臟高敏感

FD患者對正常生理刺激出現不適感以及對傷害性刺激的閾值明顯偏低或反應強烈，稱為內臟高敏感，這些刺激以機械性擴張和化學性刺激為主。FD患者中約有35%～50%存在內臟高敏感度，高敏感與餐后上腹疼痛、打嗝和體重減輕有關[5]。Simrén等[8]對包括FD和腸易激綜合征(IBS)在內的5組患者的綜合分析證實了內臟敏感程度與疼痛等癥狀嚴重程度的相關性。Di Stefano等[9]使用胃測壓器評估受試者胃部感覺運動，發(fā)現與健康對照組比較，FD患者機械壓力閾值明顯下降，且PDS空腹和餐后胃部高敏感發(fā)生率均高于EPS。部分FD患者對酸、脂類、膽汁酸、辣椒素等化學性刺激呈高反應性，向健康對照組和FD患者的胃或十二指腸中輸入酸可誘導消化不良癥狀的出現，且FD患者癥狀嚴重程度明顯高于健康對照組，即內臟敏感度越高，FD癥狀越嚴重，故認為針對內臟高敏感進行靶向干預，有望成為FD治療新策略[10]。

三、遺傳因素

家族中FD患者的聚集提示FD的發(fā)病受遺傳因素的影響。近年來，越來越多的證據表明FD的發(fā)病與遺傳易感性密切相關，如G蛋白β3亞基(GNβ3)、5-羥色胺轉運體(又稱血清素轉運體)等相關基因可能與FD發(fā)病有關聯。

G蛋白是體內重要的細胞內轉導分子，編碼其β3亞基的GNβ3基因存在多個多態(tài)性位點，Saito 等[11]研究發(fā)現，GNβ3基因多態(tài)性與消化不良癥狀的嚴重程度之間存在顯著聯系。5-羥色胺轉運體是一種負責傳送突觸間隙的5-羥色胺到突觸前神經元的單胺轉運蛋白，由SLC6A4基因編碼，既往眾多研究顯示SLC6A4基因多態(tài)性與FD相關，5-羥色胺轉運體基因連鎖多態(tài)區(qū)(5-hydroxytryptamine transporter gene-linked polymorphic region，5-HTTLPR)產生 S(短)及 L(長)等位基因，在研究5-HTTLPR基因多態(tài)性時，發(fā)現亞洲人群擁有更多S等位基因，高加索人群L基因頻率較高，而L基因與PDS的易感性顯著相關[12]。以上研究闡明從基因層面思考FD不同亞型的發(fā)病機制，針對特定基因型的檢測和治療可能是未來有關FD研究的一個方向。

四、精神、心理以及社會因素

FD是全球范圍內常見的功能性疾病，作為一種身心疾病，以慢性、持續(xù)性、易反復發(fā)作為其特點，雖然是非致命性疾病，但患者生命質量下降。研究表明，FD患者常常伴有焦慮、抑郁、睡眠障礙等精神癥狀[13]。因癥狀嚴重影響日常生活和工作，就診次數多和醫(yī)療耗費高，給個人和社會帶來巨大經濟損失和負擔。一項基于羅馬Ⅳ標準的大型橫斷面調查顯示抗抑郁藥使用與PDS呈負相關，提示心理干預及抗焦慮或抗抑郁治療對改善FD患者癥狀可能有一定作用[14]。

精神、心理以及社會因素與FD的關系可表現為：(1)各種外界因素如壓力性生活事件作用于大腦，對中樞神經系統結構和功能產生影響，再通過腦-腸軸雙向調節(jié)機制影響胃腸道運動、感覺和免疫功能，進而參與FD各項癥狀的演變。(2)FD患者有明顯的精神質、內向性及神經質等人格特質[2]。FD作為一種腦腸信號轉導異常的綜合模型，在其診斷和治療方面有必要采用一種生物-心理-社會學方法。

五、幽門螺桿菌感染

研究表明，FD與幽門螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)感染有一定相關性。Hp相關的消化不良(helicobacter pylori associated dyspepsia, HPD)現在不屬于FD，是一個獨立的分類，其特點是對Hp根除治療有持續(xù)反應>6個月。既往研究認為，Hp感染參與FD發(fā)病的主要機制可能通過影響胃部炎性反應、增加胃泌素釋放和胃酸分泌進而影響胃排空功能，導致胃腸道神經形態(tài)和功能的變化，最終引發(fā)腹痛等癥狀。近年來研究發(fā)現，Hp陽性FD患者較陰性者存在較高焦慮情緒，并且血漿中降鈣素基因相關肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)水平較高[15]。CGRP是腦腸軸包含的神經肽之一，對胃腸敏感度、胃腸運動和免疫炎性反應等有調節(jié)作用，并可影響精神、心理狀態(tài)，該研究提示Hp感染可能與FD患者異常心理因素相關。

六、腦腸軸功能紊亂

腦腸軸是胃腸道與大腦相互作用的雙向調節(jié)軸。一方面，各種精神、心理因素、社會應激等作用于中樞神經系統(central nervous system, CNS)，經自主神經系統(central nervous system, ANS)和腸神經系統(enteric nervous system, ENS)對胃腸激素分泌產生影響，進而對胃腸感覺和運動進行調節(jié)；另一方面，胃腸道接受各種刺激后通過ENS和迷走神經對中樞產生反作用，引發(fā)各種變化。腦腸軸在FD發(fā)病機制中有著重要的地位。

大腦皮質是感覺分析的最高級中樞，多項研究表明FD患者存在大腦區(qū)域結構異常、大腦皮質內臟感覺分析及處理功能異常[16,17]。ANS可分為交感和副交感神經兩條途徑，有研究發(fā)現大約1/2的FD患者交感神經系統活動增強，而約1/3的FD患者副交感神經系統則趨于抑制，這種異常的神經活動模式在上消化道會導致胃動力和胃酸分泌下降，在下消化道則引發(fā)諸如蠕動減弱、上腹部不適、食欲不振和便秘等癥狀[18]。ENS是由胃腸道壁(包括胰和膽囊)內的神經元、神經遞質和蛋白質及其支持細胞所組成的網狀結構系統，研究發(fā)現FD患者黏膜下神經叢功能受損，其機制可能是嗜酸性粒細胞和肥大細胞募集并脫顆粒，促進細胞因子的釋放，進而對神經功能產生影響[19]。

腦腸軸通過CNS、ANS、ENS等途徑，與FD胃腸運動異常、內臟高敏感及免疫激活等發(fā)病機制相關聯，未來可以從腦腸軸角度進一步研究FD發(fā)病機制和治療方法。

七、腸道微生態(tài)失衡

腸道菌群 (gut microbiota，GM) 是指定植在人體消化道中的所有微生物菌落。健康人體胃腸道中大約有100萬億微生物，包括細菌、真菌、原生生物和病毒等，它們共同構成的微生物生態(tài)系統是維持宿主體內動態(tài)平衡的重要因素。目前認為，腸道菌群對神經系統的發(fā)育和功能調節(jié)有重要作用，可能與多種神經功能如精神、心理改變、應激反應相關聯[20]。近年來研究發(fā)現，FD患者存在腸道菌群失調[21]。與FD癥狀及其嚴重程度有關的病原體有擬桿菌、酸桿菌等，而普氏菌、維管菌和放線菌數量與FD的發(fā)生呈負相關[21,22]。

腸道菌群失調引發(fā)FD的具體機制尚不清楚，或許與碳水化合物的異常發(fā)酵引起腸腔擴張，腸道通透性增加和易感宿主的免疫反應等相關，樣本量、個體異質性、飲食差異等都可能對結論產生影響，需要進一步的研究確定FD與腸道菌群的關系。詳細研究胃腸道微生物的作用及其在各種條件下的變化，包括炎癥、壓力、焦慮和過敏，可能有助于深入了解FD的發(fā)病機制。以上這些研究也為包括益生菌療法和糞便微生物群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)治療在內的微生物定向治療提供了理論依據。

八、十二指腸屏障受損與微炎癥

FD患者十二指腸出現微炎癥(肥大細胞和嗜酸性粒細胞浸潤)和屏障功能障礙，提示FD的發(fā)病機制可能與之相關[23]。多項基礎研究證實了FD患者存在屏障受損，表現為十二指腸上皮細胞間連接蛋白，如緊密連接蛋白(ZO-1和Occludin)、黏附連接 (β-catenin和E-cadherin)和橋粒(desmoglein-2)的表達降低及細胞旁通透性增加[24,25]。這些發(fā)現與早期對活檢樣本的研究一致，活檢樣本顯示，隨著免疫細胞浸潤，經皮阻力降低，屏障通透性增加，且細胞間連接蛋白的表達水平，通透性增加的程度和低度十二指腸炎癥的嚴重程度密切相關[26]。最近一種新的測量十二指腸和空腸基線阻抗(baseline impedance, BI)的方法顯示，與健康對照比較，FD患者的BI顯著降低，顯示其小腸黏膜完整性受損，通透性增加。BI的測量或許可以用作診斷和隨訪FD患者的一種新方法[27]。

既往研究顯示急性心理應激可通過肥大細胞激活增加十二指腸黏膜通透性[28]。在FD患者中可以觀察到肥大細胞數量與胃黏膜通透性增加幅度呈正比[29]。同樣，十二指腸嗜酸性粒細胞增多與FD的發(fā)生風險呈正相關，在PDS亞型中這種關聯尤其明顯，與健康對照組比較，FD患者的十二指腸嗜酸性粒細胞數量明顯增加[30]。Fan等[19]提出的一種新的有關FD的疾病模型表明，在具有遺傳傾向的人中，食物中的過敏原或急性感染或抗菌治療可以誘導胃腸道屏障破壞和抗原呈遞，從而導致輔助性T細胞2型(T helper 2, Th2)細胞活化，Th2誘導的趨化因子-3參與募集嗜酸性粒細胞。在這種炎癥環(huán)境中，過量的嗜酸性粒細胞脫顆粒，導致黏膜下神經纖維的損傷并引起不適和疼痛。十二指腸炎癥進一步導致通透性喪失、免疫激活增強和嗜酸性粒細胞募集，促進小腸歸巢T細胞的釋放以及腫瘤壞死因子α、白細胞介素- 4等細胞因子的釋放，導致胃腸道高敏感、胃十二指腸功能障礙以及焦慮等腸外表現。以上研究表明，以十二指腸為中心的屏障完整性受損以及微炎癥在FD的發(fā)病機制中起著重要作用。

九、展 望

功能性消化不良的發(fā)病機制包括胃腸動力異常、內臟高敏感、遺傳因素、精神、社會以及心理因素、腸道菌群失調、腦腸軸功能紊亂、十二指腸屏障受損與微炎癥等。以上導致FD患者癥狀出現的因素大致可分為3類，即A區(qū)包括遺傳、胃腸道感染和早期不良事件，特別是應激事件；B區(qū)包括許多其他因素，如腸道微生物、胃腸激素和飲食因素等通過作用于十二指腸進而影響C區(qū)；C區(qū)包括直接導致FD癥狀的生理異常，即胃腸運動異常和內臟高敏感。在這個模型中，可以認為十二指腸是FD的致病中心。FD的未來藥物開發(fā)可著眼于十二指腸病理學，而不僅僅是胃動力障礙等下游后果；未來的臨床分類系統應包括不同的病理生理機制，以便進行針對性的而不僅僅是基于癥狀的治療。相信在不遠的將來，FD的預防和臨床診治將會取得進一步的發(fā)展。