丁苯酞膠囊聯(lián)合銀杏葉提取物治療血管性癡呆的療效及對(duì)患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響

劉七十，李立，吳引萍，賀騫，王西愿

延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽(yáng) 712000

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是一類對(duì)老年群體的顱腦組織、腦功能造成損害的慢性進(jìn)展性綜合征，目前臨床上尚無特效藥及標(biāo)準(zhǔn)治療指南，患者接受藥物、電針刺等治療可減輕病癥[1-2]。丁苯酞作為廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的藥物，可通過促進(jìn)腦微循環(huán)、抑制脂質(zhì)過氧化、改善腦細(xì)胞能量代謝及減輕腦缺血后繼發(fā)性炎癥反應(yīng)等作用途徑，對(duì)腦神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)、再生有明顯促進(jìn)作用，故多用于VD治療[3]。在中醫(yī)學(xué)中，銀杏葉提取物有補(bǔ)腎益、活血化瘀、安神益氣之效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)銀杏葉提取物能有效消除氧自由基，平衡脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，阻止腦細(xì)胞因缺氧、缺血所致?lián)p傷和凋亡[4]。然而，臨床上針對(duì)上述兩者藥物聯(lián)合應(yīng)用于VD治療的報(bào)道相對(duì)較少。本文主要探討上述兩種藥物聯(lián)合治療VD患者的治療效果，并探討其對(duì)患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年12月至2019年12月期間延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治且符合以下納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的92例VD患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[5]關(guān)于VD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)顱腦CT或MRI確診者；符合中醫(yī)關(guān)于痰濁阻竅證型標(biāo)準(zhǔn)[6]，經(jīng)血管性癡呆量表(DSVD)評(píng)估分值在7分及以上者；Hachinski缺血積分(HIS)評(píng)分超過4分者；腦卒中病史≥1次，VD發(fā)病于腦卒中后，且VD病程在3個(gè)月以上者；年齡≥55歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)顱腦CT或MRI確診為出腦血管病者；重癥癡呆或癡呆終末期者；聽覺、視覺功能障礙者；嚴(yán)重并發(fā)癥者；精神疾患者；惡心腫瘤者；抑郁癥者；合并其他腦血管疾病者；活動(dòng)性肺結(jié)核者；老年人良性健忘癥者；合并帕金森病或癲癇者；甲狀腺功能障礙；重要器官器質(zhì)性病變者；有其他疾病造成認(rèn)知功能障礙者；醫(yī)囑依從性差者；合并嚴(yán)重高血壓、糖尿病、冠心病等疾病者。采用隨機(jī)數(shù)表法將患者均分為對(duì)照組和觀察組，每組46例。兩組患者的一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較

1.2 治療方法 所有患者均給予基礎(chǔ)對(duì)癥治療，包括口服阿司匹林腸溶片100 mg/d、給予神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物、給予改善血循環(huán)治療、給予抗血小板藥物、穩(wěn)定血壓與血糖水平，囑其禁煙禁酒、低鹽低脂飲食、良好作息、保持良好心情等。對(duì)照組患者同時(shí)給予丁苯酞軟膠囊(生產(chǎn)自石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050299，規(guī)格：0.1 g)0.2 g空腹口服治療，3次/d，連續(xù)治療3個(gè)月。觀察組患者基于對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上給予銀杏葉提取物注射液(產(chǎn)自中國(guó)臺(tái)灣Zhong Hao International Co.,Ltd，注 冊(cè) 證 號(hào)：HC20090014，規(guī)格：5 mL)20 mL/次+0.9%氯化鈉溶液500 mL/次靜脈滴注治療，2次/d，10 d為一個(gè)治療周期，治療一個(gè)周期后停藥5 d再進(jìn)行下一周期治療，共治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)(檢測(cè))方法 (1)臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]：顯效，臨床癥狀基本消失，MMSE評(píng)分減分率>20%；有效，臨床癥狀得以緩解，MMSE評(píng)分減分率>12%；無效，臨床癥狀未見明顯緩解，MMSE評(píng)分減分率<1%；惡化，臨床癥狀加重，MMSE評(píng)分減分率<12%；共4個(gè)等級(jí)。MMSE評(píng)分減分率=(治療前MMSE評(píng)分－治療后MMSE評(píng)分)/治療前MMSE評(píng)分×100%。(2)認(rèn)知功能障礙：于治療前及治療3個(gè)月后，采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)(MMSE)量表[7]評(píng)估患者的定向感、注意力、計(jì)算力、記憶力、回憶力、語(yǔ)言及視空間能力共5個(gè)維度，總分值為30分，分值越高表示患者認(rèn)知功能越良好。(3)精神行為癥狀：于治療前及治療3個(gè)月后，應(yīng)用神經(jīng)精神科問卷(NPI-Q)[8]評(píng)估兩組患者的精神行為癥狀，主要包括自主神經(jīng)維度及行為維度，共12個(gè)條目，每項(xiàng)條目選項(xiàng)依照存在及不存在進(jìn)行篩選，存在項(xiàng)目按頻次分為每周0次、1次、1次及以上及數(shù)次采用Linkert 4級(jí)(1～4分)評(píng)估，按嚴(yán)重程度采用Linkert 3級(jí)(1～3分)評(píng)估，條目得分：頻次×嚴(yán)重程度，共144分，得分越高顯示患者精神行為癥狀越嚴(yán)重。(4)日常生活功能：采用日常生活能力量表(ADL)[9]進(jìn)行評(píng)估，評(píng)估時(shí)間為治療前及治療3個(gè)月后，該量表涉及軀體生活自理量表6項(xiàng)(梳洗、上廁所、穿衣、進(jìn)食、行走和洗澡)和工具性日常生活能力量表8項(xiàng)(打電話、備餐、洗衣、使用交通工具、做家務(wù)、購(gòu)物、服藥和自理經(jīng)濟(jì))共14個(gè)條目，滿分為100分，得分越高，提示患者的日常生活能力越差。(5)血流動(dòng)力學(xué)變化：于治療前及治療3個(gè)月后，應(yīng)用經(jīng)顱多普勒(3D-TCD)血流分析技術(shù)測(cè)定兩組患者的大腦前動(dòng)脈(ACA)和大腦中動(dòng)脈(MCA)平均血流速度和搏動(dòng)指數(shù)。(6)血清生化指標(biāo)：采集兩組患者空腹靜脈血，采集時(shí)間為治療前及治療3個(gè)月后，將樣血經(jīng)3 000 r/min離心分離10 min，靜置取上清液，冷藏備檢。采用改良硝酸鹽還原法測(cè)定血清一氧化氮(NO)含量，采用放射免疫法測(cè)定內(nèi)皮素(ET)含量，采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定血清超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸法測(cè)定丙二醛(MDA)，半定量RT-PCR法檢測(cè)細(xì)胞間黏附分子(ICAM)-1，采用采用放射免疫分析法測(cè)定胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料服從正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)(±s)表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用有序變量Willcoxon秩和檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的治療效果比較 所有患者均完成治療，均無失訪、脫落病例。觀察組患者的治療總有效率為86.96%，明顯高于對(duì)照組的67.39%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.998，P=0.025<0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床治療效果比較(例)

2.2 兩組患者治療前后的MMSE、NPI-Q及ADL評(píng)分比較 治療前，兩組MMSE、NPI-Q及ADL評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的MMSE及ADL評(píng)分較治療前有明顯提高，NPI-Q評(píng)分較治療前明顯降低，且觀察組患者的以上各項(xiàng)指標(biāo)變化幅度明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的MMSE、NPI-Q及ADL評(píng)分比較(±s，分)

表3 兩組患者治療前后的MMSE、NPI-Q及ADL評(píng)分比較(±s，分)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)MMSE NPI-Q ADL治療后62.33±12.02a 56.13±10.84a 2.598 0.011觀察組對(duì)照組t值P值46 46治療前16.23±3.65 16.41±3.71 0.235 0.815治療后24.64±4.65a 20.23±4.02a 4.886 0.001治療前13.34±3.51 13.56±3.29 0.310 0.757治療后9.22±1.52a 11.15±2.07a 5.097 0.001治療前41.33±8.02 41.42±8.11 0.054 0.957

2.3 兩組患者治療前后的ACA及MCA的平均血流速度和搏動(dòng)指數(shù)比較 治療前，兩組ACA及MCA的平均血流速度和搏動(dòng)指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的ACA及MCA的平均血流速度較治療前有明顯提高，且觀察組患者的以上各項(xiàng)指標(biāo)變化幅度明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而組內(nèi)治療前后和組間關(guān)于ACA及MCA的搏動(dòng)指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的ACA及MCA的平均血流速度和搏動(dòng)指數(shù)比較(±s)

表4 兩組患者治療前后的ACA及MCA的平均血流速度和搏動(dòng)指數(shù)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

組別例數(shù)ACA MCA平均血流速度(cm/s) 搏動(dòng)指數(shù) 平均血流速度(cm/s) 搏動(dòng)指數(shù)觀察組對(duì)照組t值P值46 46治療前41.56±7.85 41.89±8.02 0.199 0.842治療后60.23±12.02a 54.25±10.64a 2.527 0.013治療前0.72±0.18 0.71±0.20 0.252 0.802治療后0.68±0.16 0.66±0.21 0.514 0.609治療前43.23±8.23 43.82±8.19 0.345 0.731治療后62.66±12.24a 52.88±10.52a 4.110 0.001治療前0.73±0.21 0.75±0.23 0.436 0.664治療后0.69±0.18 0.72±0.21 0.736 0.464

2.4 兩組患者治療前后的血清生化指標(biāo)比較 治療后，兩組患者的血清NO、ET、MDA及ICAM-1水平較治療前有明顯降低，SOD、IGF-1水平較治療前有明顯提高，且觀察組患者的以上各項(xiàng)指標(biāo)變化幅度明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的血清生化指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的血清生化指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，a P<0.05。

項(xiàng)目NO(μmol/L)ET(pg/L)SOD(NU/mL)MDA(μmol/L)ICAM-1(ng/mL)IGF-1(ng/mL)時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組(n=46)78.92±12.25 51.33±10.12a 85.36±13.56 65.23±11.22a 73.64±12.35 92.36±15.81a 8.33±1.83 5.12±1.05a 305.45±60.23 212.23±40.32a 6.23±1.21 15.36±3.25a對(duì)照組(n=46)79.25±12.36 65.03±12.03a 85.67±13.72 73.23±12.01a 73.98±12.46 83.12±14.02a 8.41±1.86 6.74±1.23a 312.23±62.12 276.23±56.44a 6.31±1.35 12.02±2.46a t值0.129 5.911 0.109 3.301 0.131 2.966 0.208 6.794 0.531 6.258 0.299 5.558 P值0.898 0.001 0.913 0.001 0.896 0.004 0.836 0.001 0.596 0.001 0.765 0.001

3 討論

我國(guó)逐漸進(jìn)入社會(huì)老齡化，隨著腦血管系統(tǒng)疾病的發(fā)病率逐漸上升，VD的發(fā)病率可隨之升高，從而嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[10]。VD屬于可逆性癡呆類型，磁共振彌散張量成像(DTI)顯示，VD存在小腦形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，而為小腦形態(tài)結(jié)構(gòu)改變與認(rèn)知功能障礙存在密切關(guān)聯(lián)[11]。因此，早期防治VD可明顯改善患者預(yù)后。臨床相關(guān)指南指出，VD治療最終目的在于改善腦供血不足并提高缺血區(qū)域神經(jīng)細(xì)胞能量代謝水平，進(jìn)而能有效減輕甚至逆轉(zhuǎn)神經(jīng)元損傷，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡數(shù)量，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞起到保護(hù)作用，從而改善患者認(rèn)知功能，提高其生活質(zhì)量[12]。

丁苯酞屬于一類的脂溶性藥物，廣泛應(yīng)用于腦血管系統(tǒng)疾病治療中，極易穿透血腦脊液屏障，可通過多靶點(diǎn)阻斷腦血管疾病的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，從而實(shí)現(xiàn)減輕神經(jīng)功能損害，改善VD認(rèn)知功能的目的。丁苯酞作用機(jī)理表現(xiàn)：①能發(fā)揮抗血栓、血小板凝聚的作用，有效改善缺血區(qū)域微循環(huán)，并提高腦細(xì)胞能量代謝水平，以保護(hù)神經(jīng)元；②對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈣庫(kù)異常釋放起到拮抗效應(yīng)，以抑制花生四烯酸(AA)水平，減輕炎癥反應(yīng)，并增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化能力，從而阻止神經(jīng)細(xì)胞凋亡；③能消除大量氧自由基，提高血清SOD活性，降低MDA過量釋放含量，減輕因自由基毒性所致腦損傷，以促進(jìn)受損神經(jīng)元修復(fù)和再生[13]。相關(guān)研究表明，銀杏葉提取物對(duì)VD、AD及糖尿病腦病等疾病所致認(rèn)知功能障礙均具有一定治療作用，能發(fā)揮調(diào)節(jié)血脂、鎮(zhèn)咳平喘、抗氧化、抗衰老、抗菌、改善腦血流、保護(hù)神經(jīng)組織、抑制血小板活性等廣泛藥理作用[14]。本研究將丁苯酞膠囊聯(lián)合銀杏葉提取物治療我院46例VD患者(觀察組)發(fā)現(xiàn)，其臨床總有效率可達(dá)86.96%，明顯高于單純丁苯酞膠囊治療(對(duì)照組)的67.39%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，觀察組治療3個(gè)月后的MMSE評(píng)分和ADL評(píng)分得到明顯提高，NPI-Q評(píng)分得到明顯降低，以上結(jié)果的改善效果優(yōu)于對(duì)照組，說明上述聯(lián)合治療方案對(duì)VD患者的認(rèn)知功能障礙、精神行為癥狀及日常生活活動(dòng)能力起到明顯改善作用，療效確切，利于患者生活質(zhì)量提高，與李凝香等[15]報(bào)道結(jié)果相似。

本文研究結(jié)果顯示，加予銀杏葉提取物治療后，VD患者的大腦的血液流動(dòng)性和微循環(huán)能明顯被改善，有助于提高患者受損神經(jīng)組織的新陳代謝水平，減輕其VD癥狀。于廣娜[16]報(bào)道稱，銀杏葉提取物可改善顱腦血流動(dòng)力學(xué)，有效修復(fù)受損神經(jīng)組織，與本文論點(diǎn)相似。VD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及腦組織能量代謝異常、腦血流慢性持續(xù)性下降、部分自由基團(tuán)的毒性、興奮性氨基酸毒性及繼發(fā)性炎癥反應(yīng)等多個(gè)病理環(huán)節(jié)。NO、ET屬于常用于檢測(cè)血管內(nèi)皮功能的生化指標(biāo)，參與VD的發(fā)生、發(fā)展，其中NO高含量表達(dá)能直接造成細(xì)胞呼吸鏈功能障礙，阻礙組織氧利用和能量生成，并對(duì)線粒體膜使促凋亡蛋白產(chǎn)生破壞作用，進(jìn)而誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞凋亡；同時(shí)NO還可作為自由基產(chǎn)生神經(jīng)毒性，能直接或間接損傷神經(jīng)元。ET屬于內(nèi)源性血管收縮神經(jīng)肽，合適濃度下可調(diào)整腦血流，收縮腦血管，但高水平ET可對(duì)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生毒性，參與VD的病理過程[17]。SOD作為機(jī)體重要抗氧化酶，是反映氧自由基清除程度的重要生化指標(biāo)，可保護(hù)血腦屏障和神經(jīng)組織[18]。MDA可造成核酸、蛋白質(zhì)、脂類等損害及變性，影響蛋白質(zhì)的生成和表達(dá)，用于VD檢測(cè)中能反映患者腦組織脂質(zhì)代謝紊亂程度和神經(jīng)細(xì)胞損傷甚至凋亡程度[18]。ICAM-1屬于炎性細(xì)胞因子，能有效反映腦血流灌注不足程度，可通過黏附于內(nèi)皮細(xì)胞誘導(dǎo)繼發(fā)性炎癥反應(yīng)，造成ET等過量分泌，促使腦組織屏障通透性出現(xiàn)改變，進(jìn)一步加重腦組織缺血損傷。IGF-1主要由神經(jīng)細(xì)胞膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞分泌，當(dāng)腦組織受損可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增加IGF-1量，可對(duì)神經(jīng)生長(zhǎng)起促進(jìn)作用，抑制細(xì)胞凋亡[19]。本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加予銀杏葉提取物治療，能對(duì)血清NO、ET、MDA及ICAM-1水平起到明顯降低作用，而SOD、IGF-1水平明顯提高，提示上述聯(lián)合治療方案可對(duì)VD患者血清NO、ET、MDA及ICAM-1水平起到明顯抑制作用，且能上調(diào)SOD、IGF-1高水平表達(dá)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，VD可納入“癡呆”范疇，其病機(jī)與腎精虧損、髓海失養(yǎng)、氣血不足、痰瘀阻絡(luò)有關(guān)，其中血瘀是癡呆的重要致病因[20]。銀杏葉能起活血化瘀、養(yǎng)心益腦、通脈止痛之功。經(jīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)，銀杏葉所富含的總黃酮醇苷、銀杏內(nèi)脂，一來能促使動(dòng)脈血管管徑擴(kuò)大，血流量增加，改善缺血區(qū)微循環(huán)，還可用于拮抗特異性血小板活化因子(PAF)，降低全血黏稠度；本品能延緩內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是通過介導(dǎo)氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)而改善內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)的存活及功能，并抑制因缺血所引起的NO、ET過量釋放；二來能調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)，有效抗氧化損傷，清除體內(nèi)氧自由基，增強(qiáng)血清SOD活性，對(duì)血清MDA水平起到抑制效應(yīng)，以減少或消除自由基團(tuán)，削弱興奮性氨基酸毒性，以改善神經(jīng)細(xì)胞功能損傷；三來有效抑制炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)抗炎因子/促炎因子的平衡，多靶點(diǎn)增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能，改善神經(jīng)遞質(zhì)和激素水平紊亂，增強(qiáng)蛋白酶活性和代謝進(jìn)程，減輕神經(jīng)元損傷和凋亡[21]。因此，丁苯酞膠囊聯(lián)合銀杏葉提取物可能是通過改善VD患者的內(nèi)皮功能障礙、抗氧化、消除氧自由基生成以及減輕繼發(fā)炎癥等作用機(jī)制，以改變腦屏障通透性，減輕腦水腫，修復(fù)受損神經(jīng)元，從而達(dá)到改善患者認(rèn)知功能的目的。

綜上所述，丁苯酞膠囊聯(lián)合銀杏葉提取物治療VD患者能提高臨床療效，考慮可能是通過改善內(nèi)皮功能、消除氧自由基、減輕繼發(fā)炎癥等作用機(jī)制，以改善患者認(rèn)知功能障礙、精神行為癥狀，利于其生活質(zhì)量提高，臨床藥用價(jià)值高，適于推廣。