姜良鐸教授治療哮喘用藥規律的聚類分析*

陳明哲 李 淵 丁 霞 張瑩雪 李奕璇 張平安 吳建軍△ 指導 姜良鐸

（1.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029；2.北京中醫藥大學東方醫院，北京 100078；3.北京中醫藥大學，北京 100029；4.北京中醫藥大學東直門醫院，北京 100027）

支氣管哮喘簡稱哮喘，是一種以慢性氣道炎癥為特征的異質性疾病，表現為隨病程和發病強度而改變的喘鳴、胸悶、短氣和咳嗽等呼吸系統癥狀，伴隨著可逆的氣流受限［1］。2019年中國哮喘的患病率、危險因素和管理研究顯示，我國哮喘的總體患病率達4.2%，對2 032例哮喘患者的研究中，只有28.8%曾被醫生確診過，23.4%曾做過肺功能檢查，5.6%曾接受過吸入性糖皮質激素治療［2］。可見，哮喘在我國患病率高，確診率低，多數患者沒有得到有效的診斷和治療。因此，提高對哮喘的認識和推廣積極有效的標準化治療在減輕哮喘疾病負擔中具有重要意義。哮喘的治療目標在于控制癥狀以及減輕急性加重風險，治療方法包含加強患者自我管理、藥物治療等方面，目前藥物治療方面GINA2020（GINA）已不再推薦單獨使用短效β2受體激動劑（SABA），為最小化急性加重風險，建議哮喘患者均應接受吸入用糖皮質激素（ICS）的控制治療［1］，然而患者對該方案使用依從性不佳，主要原因在于使用不便、起效慢以及不良反應等劣勢［3］。相較于西醫方案，中醫藥在提高哮喘治療總有效率，改善患者咳嗽、喘息等癥狀，降低急性加重率，減少西藥的使用量等方面療效顯著［4］，因而充分發揮中醫藥治療哮喘的特色與優勢，形成與西藥互補的良性局面，有利于哮喘患者的臨床診治。

姜良鐸教授是國家級名老中醫，首都國醫名師，長期躬耕臨床，在哮喘的治療方面積累了大量的臨床經驗，療效顯著［5］。本文擬采用聚類分析的方法，對姜良鐸教授治療哮喘的有效病例進行分析，總結處方配伍規律，探討相應的組方配伍原理，以期提高哮喘的臨床診療水平。

1 資料與方法

1.1 病例來源

檢索2003年3月至2019年9月錄入姜良鐸醫案庫的醫案，檢索關鍵詞為“哮喘/哮病/支氣管哮喘”。1）納入標準：①2003年3月至2019年9月姜良鐸教授門診的哮喘病例；②治療效果為有效的病例；③治療方法為中藥復方。2）排除標準：非中藥復方治療哮喘的病例；病例中藥物記錄不全或無法辨認；重復的方劑僅納入1次；排除合并慢性阻塞性肺疾病、肺間質纖維化、肺結核、肺癌、上呼吸道感染、肺部感染等呼吸系統疾患的病例。

1.2 數據預處理、量化和建立數據庫

中藥名根據《中藥學》為基準進行規范化處理［6］，交由2位獨立的研究者分別進行數據錄入，對有異議的數據交由第3位研究者協助處理。將中藥字段進行二值量化處理，并錄入Excel數據庫中，出現該藥物記錄為1，未出現則為0。

1.3 研究方法

采用SPSS26.0進行系統聚類法，運用皮爾遜相關系數（pearson correlation）計算變量之間的相似性測度。

2 結 果

2.1 病例概況

按照關鍵詞檢索出相關病例349例，結合納入和排除標準，最終納入230例。

2.2 用藥分析

2.2.1 頻數分析 總共涉及中藥221味5 942頻次，使用頻數大于35次的中藥有60味，其中黃芩、白芍、麻黃、赤芍、杏仁、五味子、柴胡、貝母等使用頻率較高，具體見表1。

表1 中藥頻數（n=230）

2.2.2 聚類分析 對高頻藥物進行聚類分析，各類藥物劃分到聚五類基本穩定，且較為符合臨床實踐經驗，故采用聚五類進行研究，見圖1。具體分類排列如下：①甘草、干姜、白芷、川芎、烏梅、防風、柴胡、五味子、黃芩、麻黃、射干、連翹、黨參、紫蘇葉、杏仁；②白芍、赤芍、牡丹皮、紫河車、生麥芽、黃精、山茱萸、麥冬、黃芪、白術；③海蛤殼、青黛、羚羊角粉、天麻、紫菀、百部、丹參、全蝎、地龍、椒目、白果、郁金、金沸草、瓜蔞、大黃、貝母、知母、牛蒡子、生石膏；④枳殼、枳實、紫蘇子、紫蘇梗、前胡、厚樸、黃連、吳茱萸、桂枝、半夏；⑤蘆根、白茅根、藿香、生地黃、沙參、桑葉。見圖1。

圖1 高頻藥物聚類分析樹狀圖

3 討 論

哮喘的病因為宿痰伏肺、外邪引動伏痰，發病關鍵為痰阻氣道，肺失肅降，姜良鐸教授認為哮喘病情多為虛實夾雜、寒熱錯雜，內傷常合并外感使疾病加重，日久則邪陷，終成邪氣與人體氣血混合的狀態，傷及肺臟、經絡、氣道等。治當以宣肺定喘、通達三焦、平補通補為主［7］。本研究發現，姜良鐸在治療哮喘方面，以宣肺定喘、祛風散邪、補脾益腎、益氣養陰、通調氣機、肝肺胃同治的中藥為主，體現出其在臨床治療哮喘的過程中，除針對肺氣上逆、宿痰伏肺、素體虧虛外，還兼顧肝、胃、三焦氣機、痰瘀等因素的重要作用，并將平肝和胃、調暢三焦、化痰祛瘀等方法應用于哮喘的治療中。

根據聚類分析的結果，可以發現5類藥物的聚類特點如下：第一類以宣肺定喘、補氣祛風為主，第二類以補脾益腎、益氣養陰為主，第三類以通調氣機、肝肺同治為主，第四類以肺胃同治為主，第五類以滋陰清肺為主。

3.1 宣肺定喘、補氣祛風類藥物

這類藥物主要包括麻黃、射干、杏仁、五味子、柴胡、黃芩、干姜、烏梅、防風、連翹、黨參、紫蘇葉、白芷、川芎、甘草。這組藥物主要針對哮喘“肺失肅降、肺氣上逆”的病機，姜良鐸教授認為哮喘的病理因素主要在于“寒、熱、風、痰、瘀、虛”6個方面［8］，無論何種因素導致，都應顧及哮喘宿痰伏肺，氣道壅塞，肺氣上逆的病理狀態。該組藥物中麻黃、射干、杏仁、五味子、干姜、烏梅重在宣降肺氣，防風、連翹、白芷、川芎、紫蘇葉祛風散邪，黃芩、柴胡意在疏肝理氣，黨參意在補益肺氣。藥物之間單獨使用或配伍均可起效。如麻黃、射干、五味子采用射干麻黃湯之意，配以杏仁增強肅肺定喘之力，麻黃與杏仁配伍，又有一升一降，調暢肺氣之功。而麻黃、五味子、干姜又兼有小青龍之意，散中有收，配以烏梅斂肺下氣，總體來說肺氣宣降有度，斂散無失，得以平復。姜良鐸教授認為風邪在哮喘的發病中占有重要的地位，肺為華蓋，位居最高，主司衛表，體內宿有風根，受外邪后易于引動伏痰，痰阻氣道，發為哮證［9］。故常用防風、連翹、白芷、蘇葉疏風散邪，使風氣從肌表而出，其中防風又與烏梅相配伍，一收一散，祛風氣而斂肺氣，達到邪去正安的目的。而川芎意在“治風先治血，血行風自滅”，使內風、外風一并消除，并常用黨參培補正氣，即可增強抵御外風之力，又可補肺脾之氣，消除痰飲滋生的“土壤”，針對伏痰、風根起到治本之效。最后，柴胡、黃芩取小柴胡湯之意，和解少陽，梳理肝氣，使木不侮金，屬于肝肺同治之理，與祛風藥物同用，又可防止賊風入里引動肝風，預防哮喘暴作。

3.2 補脾益腎、益氣養陰類藥物

這類藥物主要包括紫河車、生麥芽、山茱萸、黃精、黃芪、白術、麥冬、白芍、赤芍、牡丹皮。該組藥物主要以扶正為主，重點在于補益肺、脾、腎諸臟，主要作用于精、血、氣等方面。以紫河車、山茱萸、黃精補肺益腎，以黃芪、白術、麥冬補脾益肺，以白芍、赤芍、牡丹皮斂散并用，補而不滯。各藥之間單用或配伍皆可起效。如姜良鐸教授常在臨床應用紫河車、山茱萸肉、生麥芽的角藥組合治療肺腎兩虛、氣機不暢的咳喘［5］，其中紫河車性甘、咸、溫，歸心、肺、腎經，《本草拾遺》記載紫河車“主血氣羸瘦”，為血肉有情之品，擅長補益肺腎，而紫河車與麥芽又均為胚芽，二者配伍使用，取其生發之意；山茱萸，性酸、澀、微溫，歸肝腎經，長于滋補肝腎陰精；生麥芽，性甘、平，歸脾、胃、肝經，即可補脾氣，亦可疏肝理氣，通調三焦，使紫河車、山茱萸補而不滯，氣機調暢，防止郁而化熱。姜良鐸教授在臨床亦經常使用白芍與赤芍的配伍，白芍性苦、酸、微寒，歸肝、脾經，長于養血斂陰、柔肝止痛；赤芍性苦、微寒，歸肝、脾經，長于清熱涼血、祛瘀止痛。《本草正義》記載“補血，益肝脾真陰，而收攝脾氣之散亂，肝氣之恣橫，則白芍也；逐血導瘀、破積泄降，則赤芍也”。白芍長于收斂，而具有補益陰血的功效，赤芍長于疏散，能夠行血消滯，二者合用，散收有度，補瀉得當，補營陰而不留郁滯，行氣血而不傷正氣。

3.3 通調氣機、肝肺同治類藥物

該類藥物主要包括貝母、知母、生石膏、金沸草、牛蒡子、大黃、瓜蔞、紫菀、百部、白果、椒目、全蝎、地龍、丹參、郁金、天麻、羚羊角粉、青黛、海蛤殼。該組藥物著重處理了哮喘患者氣機的異常，治療方法包括清熱化痰、佐金平木、活血化瘀等。肺系疾病與氣的關系密切，主要表現為氣機升降出入的異常，《醫門法律》記載“肺氣清肅，則周身之氣莫不服從而順利，肺氣壅濁，則周身之氣易致橫逆而犯上”，因此，在治療過程中需要注重氣機的平衡［10］。而肝臟在調理人體氣機方具有重要的作用，肝主升，主疏泄，調暢氣機，而肺主肅降，二者運行舒暢則氣血循行不失其常。如有外邪或內傷，則肝升太過或肺氣不降，氣機運行失常，均可成為哮喘發作的根源。

該組藥物中以貝母、知母、牛蒡子、大黃、瓜蔞、金沸草、生石膏、紫菀、百部、白果、椒目清熱去痰、調暢氣機，其中金沸草、石膏、麻黃是姜良鐸教授臨床常用的角藥配伍［11］，麻黃因更多地與射干、杏仁配伍，未分入本組。其中金沸草性苦、辛、咸、溫，歸肺、大腸經，《醫林纂要》記載“金沸草，咸、苦、微辛……上入于肺，苦能泄熱氣，咸能化痰結，辛能行痰濕，凡痰飲之逆于肺者，此能降而泄之”。配生石膏加強清肺瀉熱之力，配麻黃可加強宣肺祛痰之功，石膏倍于麻黃，三藥形成以清為主，宣降、清溫同用的特點，既除病因，又兼顧調理肺氣宣降，相反相成。貝母、知母、瓜蔞三藥也是姜良鐸教授臨床常用的角藥配伍，該配伍立足于“肺與大腸相表里”這一臟腑特點，清化痰熱，而不傷陰。其意來源于《醫學心悟》的貝母瓜蔞散，貝母清潤化痰，瓜蔞通腑泄熱，知母滋陰清熱，三藥共用可宣利肺氣，清熱化痰，通腑泄熱，而不傷肺津，腑氣得通，肺氣得降。白果、椒目的應用，目的仍在于痰喘，白果長于定喘，而椒目在《本草蒙筌》記載“定痰喘”，選用二者更多的是出于急則治標的目的。其余藥物功同以上配伍，不再進一步描述。

姜良鐸教授認為哮喘痰阻氣道，氣機阻滯，而肺朝百脈，肺的氣機不利，往往會導致血行不暢，日久化為瘀血［12］。哮喘多病程較長，日久致瘀，瘀血阻滯，氣機愈加閉塞，痰瘀互結，則病難除，如《血證論·瘀血》云“瘀血乘肺，咳逆喘促”。該組藥物中以全蝎、地龍、丹參、郁金活血化瘀，其中姜良鐸教授臨床多用地龍和全蝎的藥對，地龍既善走上焦清泄肺熱，宣降肺氣，又善于走血分通肺絡，止咳平喘；全蝎長于活血通絡，祛風解痙，于咳喘發作劇烈時應用，每多見效［8］。其他活血血藥，各有特長，適用于不同病位、病因的哮喘，不再一一贅述。

此外，姜良鐸教授治療肺系疾病時特別重視肝臟的作用，并且取得了不錯的臨床療效。肝氣主升發，肺氣主肅降，是人體氣機的重要循環，肝氣條達舒暢，升發功能正常，氣血充和，肺氣才能宣降有度；反之若情志不暢，肝郁化火，引動肝風，則木火刑金，肺臟自然難以清肅，進一步影響肺臟氣機，宣降失司，肺氣上逆，發為哮喘，而肺氣的不利也會反作用于肝氣的不舒，因此在治療上二者都要兼顧。如青黛、海蛤殼肝肺兩清、化痰除熱，以羚羊角、天麻清熱平肝以熄風通絡。

3.4 肺胃同治類藥物

該類藥物主要包括紫蘇子、紫蘇梗、半夏、前胡、桂枝、厚樸、枳殼、枳實、黃連、吳茱萸。該組藥物主要從胃入手，通過調理肺胃關系增強哮喘療效。現代研究證實，哮喘與胃食管返流關系密切［13］，姜良鐸教授在長期的臨床實踐中，積累了大量的從肺胃相關理論治療哮喘的經驗［7］，他認為肺失宣降、胃失和降均可導致氣機失調，二者相互影響，可導致脾虛生痰，痰阻氣道，氣機愈加壅塞，搏結于氣道，發為哮喘。治當以和胃降肺、運脾化痰。如紫蘇子、紫蘇梗、半夏、前胡、桂枝、厚樸為蘇子降氣湯之意，可以起到降氣疏壅，袪痰止咳的功效，其中不用肉桂反用桂枝，取其走表之力更強，作用于中上二焦，且能祛風解表，肉桂則味厚入而下焦。蘇子、蘇梗同用，如《本草蒙筌》記載“梗下諸氣略緩，體稍虛者用宜。子研驅痰，降氣定喘”，有利于增強健脾行氣、定喘祛痰之功，兼顧脾胃，臟腑同治。此外，姜良鐸教授臨床多用枳實、枳殼配伍，枳實、枳殼二者同出一源，枳實能夠破氣導滯、消痞散結，而枳殼能夠行氣寬中除脹。二者相須為用，恢復脾胃升清降濁功能，下氣以止痰喘，行氣則消痞脹，使中焦氣機升降有序，從而帶動全身氣機有序運行。最后一組常用藥對是黃連、吳茱萸的配伍，二者組成左金丸，是臨床常用的清肝和胃的組合。

3.5 滋陰清肺類藥物

主要包括蘆根、白茅根、藿香、生地黃、沙參、桑葉。該組藥物姜良鐸教授多配伍應用，在方劑中起佐使的作用，肺喜清潤，燥邪易傷肺，因而多配伍清潤之品。如蘆根和白茅根多配伍使用，二者皆為甘寒涼潤之品，蘆根甘寒而入氣分，長于清肺胃氣分之熱，且能生津止渴，清熱而不傷胃氣，生津而不留邪；而白茅根走血分，可涼血生津，且能利尿以引熱下行。二藥同用，氣血雙清，既清熱又引熱下行，取“通陽不在溫，而在利小便”之意，總體來說甘寒不傷胃，利水不傷陰。

3.6 作用機制

現代研究表明，哮喘的發病與多種炎癥介質、細胞因子和黏附分子密切相關［14］。宣肺定喘、補氣祛風類藥物主要通過控制炎癥水平達到治療哮喘的目的，其中代表藥物麻黃的有效成分槲皮素、柚皮苷、β-谷甾醇和木犀草素與哮喘靶點選擇素E（SELE）、白細胞介素-2（IL-2）和干擾素誘導蛋白10（CXCL10）具有良好的結合活性，可降低其在蛋白質和mRNA上的表達水平，從而在哮喘的治療中起到抗炎作用［15］。動物實驗表明，使用射干麻黃湯的哮喘大鼠肺血液中白細胞數量下降，肺組織中IL-3、IL-4等炎癥因子水平顯著降低，且血液中CD4+、CD25+和CD8+細胞所占比例明顯增多，充分說明射干麻黃湯能夠減輕哮喘大鼠的肺部病理損傷、炎癥反應以及增強免疫效應［16］。補脾益腎、益氣養陰類藥物主要參與調節免疫反應及氧化應激反應，代表藥物黃芪能調節哮喘患者的細胞免疫水平，糾正Th1/Th2細胞的失衡狀態，抑制Th2細胞功能，增強Th1細胞功能，使其處于平衡狀態，增強免疫水平從而減輕炎癥反應，改善患者的呼吸功能［17］。麥冬含有多種高異黃酮類化合物，在抗非小細胞肺癌、心肌保護及清除氧自由基等方面療效顯著，在改善炎癥反應方面具有良好的作用，且能從多種有效途徑保護肺組織，在不同程度上抑制或減輕肺泡的炎性反應［18］。肝肺同治方面，近年來針對肝X受體（LXR）的研究發現，其可以通過調節膽固醇的吸收、轉運等功能維持機體膽固醇穩態，從而對非酒精性脂肪肝［19］、肝癌［20］等肝臟疾病產生重要影響，而在一項哮喘患者外周血的研究中發現其血清中LXRβ水平顯著升高，且與氣道重塑程度存在相關性，在一定程度上能夠反映哮喘患者的氣道重塑情況［21］，提示哮喘患者可能存在肝肺相關性，為肝肺同治理論提供了理論依據。最后，肺胃同治方面，近年來越來越多的證據顯示哮喘與胃食管返流關系密切［22］，相關動物實驗表明胃食管反流能夠通過食管酸反流增強呼吸道高反應性，影響迷走神經介導的反射、微量吸入以及通氣變化等，從而加重哮喘小鼠的氣道高反應性，并且能夠加重哮喘發生時小鼠Th1/Th2比值的下調，對免疫機制產生不利影響［23］。

綜上所述，在哮喘的治療方面，姜良鐸教授重視標本兼治、平補通補、綜合辨治、既病防變等原則。除了針對哮喘常規病因病機的治療外，尤其注重祛除風邪、肝胃肺同治、調暢氣機、活血祛瘀、培補正氣等理念。例如：在宣肺定喘的方劑中兼顧平肝清熱；平肝熄風中亦注重理氣健脾；清熱祛痰中寓活血化瘀等。總之，姜良鐸教授通過大量臨床實踐總結出對哮喘獨特的治療理念，臨床效果顯著，充分的總結和推廣有利于提高哮喘的臨床診治水平。