基于文獻計量的淫羊藿苷研究熱點和未來趨勢分析

喬 韜，許 棟，陳昳冰，崔元璐*

基于文獻計量的淫羊藿苷研究熱點和未來趨勢分析

喬 韜1，許 棟1，陳昳冰2, 3*，崔元璐1*

1. 天津中醫藥大學中醫藥研究院，組分中藥國家重點實驗室，天津 301617 2. 天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381 3. 國家中醫針灸臨床醫學研究中心，天津 300381

對淫羊藿苷相關的文獻數據進行分析，挖掘淫羊藿苷的研究熱點和未來研究方向。通過R語言和VOSviewer軟件對Web of Science數據庫核心集中淫羊藿苷的研究性和綜述文獻進行計量學分析，結果以可視化形式呈現，分析該領域年發文量趨勢、國家機構間合作和未來研究熱點。共檢索到1060篇文獻，2012—2021年發文量占比81.69%，主要集中在以中國為主的亞洲國家，且各國之間合作密切。機構發文量分析顯示復旦大學發文量最多達52篇，接收文章最多的期刊為和，均為28篇。關鍵詞演化分析表明淫羊藿苷的研究主要集中在抗炎、抗氧化、抗凋亡等機制和信號通路方面。隨著中醫藥學和多學科的交叉融合發展，尤其以先進藥物遞送系統為基礎改善淫羊藿苷水溶性差等問題將成為未來熱點研究領域。淫羊藿苷的年發文量呈遞增趨勢，主要研究機構分布在國內多個高校和科研院所。以分子生物學技術深入解析淫羊藿苷的藥理作用機制，通過化學修飾和制劑學手段改善和提高淫羊藿苷的藥效學將為淫羊藿苷的應用提供理論依據和解決方案。對從事淫羊藿苷研究的科研人員具有重要的參考價值。

淫羊藿苷；R語言；文獻計量學；可視化圖譜；藥物遞送系統

淫羊藿苷（icariin）是中藥淫羊藿中的主要有效成分，化學結構為異戊烯基黃酮醇糖苷，屬于黃酮類。淫羊藿苷具有廣泛的藥理活性，包括抗腫瘤、心血管保護、神經保護和促進骨生長等[1-7]。淫羊藿苷作為先導化合物在其C-3位上進行磺酰化修飾得到了一系列具有抗菌活性的化合物[6]。因此，基于淫羊藿苷母核的化學修飾是擴展其藥理活性的重要手段。近年來，研究者在淫羊藿苷的母核基礎上開發了2個一類新藥，淫羊藿黃素為淫羊藿苷脫去糖苷后的母核結構，初步臨床結果表明其具有良好的安全性，可進一步用于臨床肝癌治療的研究[9]；另一研究以吡啶黃酮為母核，通過結構修飾得到的活性化合物TPN171，表現出對V型磷酸二酯酶良好的抑制作用（IC50＝0.62 nmol/L）[10]。然而，關于淫羊藿苷的文獻計量和科學計量研究還未見報道，這使得淫羊藿苷的研究者缺乏對該領域的全面了解，不利于深入研究。因此，本研究對近30年來淫羊藿苷的研究進行科學計量和系統總結，進而發現該領域的研究熱點和未來研究趨勢，將會對淫羊藿苷未來的研究更加有意義。

文獻計量學是常用于研究某領域發展狀況及預測未來研究熱點的有效方法[11]。目前，已有多款自動化研究工具軟件被開發，包括使用最多的CiteSpace和VOSviewer[12-13]。但這些分析軟件功能不齊全，分析技術存在一定缺陷，如分析大量數據容易造成電腦卡頓。R語言是一門新興的計算機語言，在R語言環境下，通過使用文獻計量學分析包對文獻數據進行全面分析，具有使用方便、功能齊全和分析迅速等特點[14]。同時，文獻計量學方法也是快速掌握和跟蹤領域發展的有效手段。例如，Xu等[15]采用文獻計量學方法系統而全面地分析了抑郁癥相關領域，發現生活環境及社會壓力與抑郁癥的發生發展密切相關。突發關鍵詞顯示海馬體的深入研究將是抑郁癥領域未來的熱點趨勢。Chen等[16]使用CiteSpace軟件分析了2000—2016年中藥復方研究的發展趨勢，結果表明越來越多的研究者對中藥復方如何發揮作用產生濃厚的興趣。中藥復方治療疾病的機制研究以及闡明有效成分是急需解決的問題。

為優化分析流程，捕捉更準確和全面的文獻計量學信息，本研究使用R語言中的文獻計量學包Bibliometricx對淫羊藿苷相關文獻進行文獻計量學分析。分析工作流程見圖1，以期為研究者獲取淫羊藿苷相關知識和未來研究熱點提供參考。

1 方法

1.1 文獻來源和檢索策略

文獻來源：Web of Science核心集數據庫；檢索策略：主題為icariin；文獻索引日期：1998年1月1日—2021年6月30日；文獻類型：研究性論文（articles）和綜述（reviews）；文獻下載內容：全記錄與引用的參考文獻；文獻下載格式：純文本。

1.2 研究方法

在R語言環境（Version 4.1.0）下，使用文獻計量學包Bibliometricx（Version 3.13）和文獻計量學分析軟件VOSviewer對原始文獻數據進行分析[15,17]。分析內容包括關鍵詞演化流程圖譜和熱點預測圖譜，用于研究熱點預測和未來趨勢研究。同時將R軟件分析的數據通過Origin軟件繪制相關發文量圖譜和國家間合作網絡圖譜，用于國家和機構發文量分析，揭示各國家間在該領域的合作關系。機構合作網絡圖譜和關鍵詞共現圖譜則采用VOSviewer軟件繪制，用于分析機構間合作關系和淫羊藿苷研究方向的關聯性。被引頻次Top 20文章和發文量Top 10期刊用于輔助分析研究熱點和追蹤淫羊藿苷領域熱點期刊。

2 結果

2.1 年均發文量

從Web of Science核心集數據庫中，通過主題檢索在1900年1月1日—2021年6月30日發表的淫羊藿苷相關文獻，共篩選得到研究性論文和綜述1062篇。通過閱讀文獻全文，排除1995和1996年與淫羊藿苷研究不相關的2篇文獻，最終得到1060條可用于文獻計量分析的的數據。而發表的淫羊藿苷相關文獻是從1998年開始，故文獻時限從1998年1月1日—2021年6月30日。由圖2可知，1998—2021年累計發文量呈快速增長趨勢，將這一時間發文量分為2個階段：1998—2011年為階段I，該時間段發文量趨于平穩；2011—2021年為階段II，該時間段發文量呈現爆發式增長，僅在2019年就發表了146篇。階段I共發表英文文獻194篇，階段II共發表英文文獻866篇，數量為階段I的4.46倍。尤其在2015年屠呦呦因發現青蒿素獲得諾貝爾獎[18]，中醫藥的研究引起了全世界廣泛地關注。之后以淫羊藿苷母核結構為先導化合物進行的新藥研發更是加速了淫羊藿苷相關領域的研究[9-10]。僅在2016—2019年就發表有關淫羊藿苷英文文獻430篇，占總文獻數量的40.56%。因此，中藥有效成分的研究尤其是淫羊藿苷的研究越來越得到全球研究者的重視。

圖1 基于文獻計量的淫羊藿苷研究熱點和未來趨勢分析流程

圖2 年發文量和累計發文量

2.2 國家發文量和國家間合作網絡關系

通過R語言環境下文獻計量學包Bibliometricx，在“Authors”工具欄下“Corresponding Author’s Country”功能對通信作者國家進行統計分析，如圖3-a所示，1060篇文獻來自于35個國家或地區。中國作者發表了910篇有關淫羊藿苷的文獻，占所有研究文獻的85.85%，其次是韓國（3.30%）、美國（1.60%）、印度（1.51%）、日本（0.85%）和新加坡（0.85%），發文量均高于5篇。其他國家或地區發文量總和為64篇，約占研究文獻的6.04%。國家合作網絡關系圖（圖3-b）顯示，中國和其他21個國家有過合作研究，幾乎貫穿了淫羊藿苷研究的各個領域和方向。中國作為全球最大的發展中國家和擁有幾千年中醫藥發展史的文明古國，美國作為全球最大的發達國家和代表現代醫學最前沿的科技強國，中國和美國之間的合作頻次達到48次，為合作最密切的2個國家。澳大利亞、韓國和日本學者參與中國學者的合作研究分別有17、9、8次。中國與西方國家的密切合作意味著中西并重，繼承創新將是未來醫藥學的重要發展方向。

a-國家發文量 b-國家合作網絡關系圖 c-機構發文量 d-機構合作網絡關系圖

2.3 機構發文量和機構間合作網絡關系

通過R語言環境下文獻計量學包Bibliometricx，在“Authors”工具欄下“Most relevant Affiliations”功能對文獻發表的研究機構進行可視化分析，得到研究淫羊藿苷的重要科研機構。排名前20的高校和科研機構見圖3-c。與其他國家相比，中國在淫羊藿苷方面的研究更為廣泛，發表研究成果最多，因此排名前20的研究機構或高校均在中國。復旦大學為發表淫羊藿苷相關文獻（＝74）最多的高校，其次分別為遵義醫學院（＝60）、浙江大學（＝59）、清華大學（＝56）、暨南大學（＝49）、吉林大學（＝35）和同濟大學（＝35）。將所分析的文獻導入VOSviewer軟件，機構發文量最小值設置為10，然后進行機構合作網絡可視化分析。得到節點數46，可視化圖中節點的大小代表機構的發文量，機構間的連線反映合作的密切程度。如圖3-d所示，形成了以復旦大學、中國科學院大學、浙江大學和清華大學為中心的主要研究機構。

2.4 被引頻次top 20文獻分析

如表1所示，其中有14篇文獻是關于淫羊藿苷抗骨質疏松、抑制破骨細胞和促進成骨細胞增殖分化等方面的研究。2篇文獻研究內容與淫羊藿苷的抗炎及抗抑郁作用有關。通過R語言環境下文獻計量學包Bibliometricx，分析得到被引用次數最多的論文為“Study of the interaction between icariin and human serum albumin by fluorescence spectroscopy”，其年均被引用次數達17.285 7次。在2018年發表的1篇論文“Porous composite scaffold incorporating osteogenic phytomolecule icariin for promoting skeletal regeneration in challenging osteonecrotic bone in rabbits”研究的是含淫羊藿苷的多孔復合支架對骨骼再生的促進作用，該文自發表3年內已經被引用109次，年均被引用高達28次。

表1 淫羊藿苷研究中被引頻次top 20的文獻

2.5 關鍵詞、期刊分析

通過運行VOSviewer軟件中的共現分析類型，選擇分析類型為所有關鍵詞，將關鍵詞出現的最小頻次設置為30，得到節點數為43的可視化圖譜。如圖4-a所示，所分析的文獻研究內容均以“icariin”關鍵詞為中心或基礎而展開的，包括“expression”“proliferation”“oxidative stress”“differentiation”和“”等。其中關鍵詞“icariin”出現的頻次最多為739，其他高頻次的關鍵詞還有“expression”（＝198）、“apoptosis”（＝135）、“”（＝171）和“differentiation”（＝135）等（圖4-b）。

a-關鍵詞共現圖譜 b-關鍵詞出現頻次 c-關鍵詞演化圖譜 d-關鍵詞熱點預測

關鍵詞的共現體現了該研究領域的主要研究方向和內容，這對了解淫羊藿苷的研究現狀具有重要的導向作用[15]。本研究對期刊發文量進行了統計分析（表2），得到發表淫羊藿苷研究相關文獻篇數排名前5的期刊，分別為和均發表了28篇，各占2.64%；發表了25篇，占2.36%；發表了21篇，占1.98%。發表了20篇，占1.89%。這些期刊所涉及的領域與關鍵詞共現一致，主要集中在藥理學和藥學方向。

表2 淫羊藿苷相關領域發文量top10期刊

2.6 關鍵詞演化和研究熱點預測

通過R語言環境下文獻計量學包Bibliometricx，在“Conceptual tructure”工具欄下“Thematic Evolution”功能對關鍵詞演化進行可視化分析，建立了不同時間段內關鍵詞演化的動態關系。如圖4-c所示，在淫羊藿苷的研究初期，也就是1998至2005年期間研究熱點關鍵詞為“separation”“chromatography”“flavonol glycosids”“flavonoids”和“model”。2006至2013年間熱點關鍵詞顯示研究向提取、體外研究和表達等更具體和深入的方向發展，其中包括“extraction”“”“model”“herba-epimedii”“expression”和“icariin”。關鍵詞“flavonoids”“”和“model”的出現表明前期關于淫羊藿苷的化學結構、體內代謝的研究工作仍在進行。而在2014—2021年，關鍵詞主要集中在“expression”“”和“Alzheimer’s disease”，說明有關淫羊藿苷在疾病中的應用和機制研究得到了廣大研究者的重視。

通過R語言環境下文獻計量學包Bibliometricx，在“Documents”工具欄下“Trend Topics”功能對研究熱點進行可視化分析和預測，分析時間段為1998—2021年，最小詞頻設置為10，每年研究熱點詞匯設置為10，以保障分析出的研究熱點具有較高的可信度。如圖4-d所示，與關鍵詞演化結果相似，以2014年為中心“extract”關鍵詞延伸到2016年。2014—2019年6年間關于淫羊藿苷的體內研究引起了研究者的廣泛注意。2018年淫羊藿苷對體內基因、蛋白的調節以及通路的研究越來越多和深入。值得注意的是，2019年關于納米系統遞藥體系用于遞送淫羊藿苷的研究開始出現并形成研究熱點，這可能借助于近年來納米藥物技術的快速發展，其在藥物靶向遞送，改善藥物水溶性差等方面發揮重要作用，因此利用納米藥物遞送系統將淫羊藿苷運輸至病灶部位將成為未來幾年的研究熱點[19]。

3 討論

本研究借助于R語言環境下文獻計量學包Bibliometricx和VOSviewer軟件對Web of Science數據庫核心集收錄的1060篇有關淫羊藿苷的文獻進行計量學和可視化分析。通過發文量、國家間合作網絡關系、機構間合作網絡關系、關鍵詞共現、關鍵詞的發展演化以及熱點預測挖掘與分析，希望為從事于淫羊藿苷研究的科學工作者提供參考。

通過R語言環境下文獻計量學包Bibliometricx 對國家和機構發文量進行可視化分析，結果顯示在階段I（1998—2011年）的年發文量較少，累計發文量緩慢穩定增加。自2007年后每年的發文量均超過20篇，2019年呈現爆發式增加，說明有關于淫羊藿苷的研究在未來會引起越來越多的重視。從國家發文量可視化圖譜可知，文獻的發表主要集中在亞洲國家包括中國、韓國和日本等。中醫藥在中國已被沿用幾千年且對西方國家的醫藥學發展具有重要影響，因此有關中醫藥的研究目前主要集中在亞洲國家且逐漸得到全球學者的關注。國家間合作網絡關系圖譜表明中國是參與國際合作最密切的國家，在可預見的將來中醫藥的深入研究將會沖出亞洲，走向全球并形成以中國為中心的國際交流與合作研究平臺，屆時中醫藥將會迎來爆發式的研究熱潮。

中國有著悠久的中醫藥研究基礎和眾多科研機構，因此在淫羊藿苷的全球機構發文量中，排名前20的高校均來自中國且形成了以復旦大學、遵義醫學院和浙江大學等為中心的研究合作中心。盡管遵義醫學院的發文量很多，但缺乏與其他高校間的合作，這也表明了綜合性大學間的合作更為密切。具有研究特色的高校應該主動且積極地參與到與綜合性高校間的合作中來。

總被引頻次top 20文獻主要集中于研究淫羊藿苷抗骨質疏松、促進成骨細胞增殖分化和抗炎等方面，表明長期以來研究者致力于淫羊藿苷預防骨質疏松機制的探索。總被引頻次最多的文獻為南昌大學教育部食品科學重點實驗室在2008年發表的“Study of the interaction between icariin and human serum albumin by fluorescence spectroscopy”，Zhang等[20]通過熒光和紫外吸收光譜技術研究了淫羊藿苷與人血清白蛋白（human serum albumin，HSA）在體外的相互作用，結果表明淫羊藿苷通過靜態淬滅程序將HSA熒光淬滅。淫羊藿苷與HSA的結合是疏水相互作用力介導的自發反應，并誘導HSA構象的改變。該研究的意義填補了淫羊藿苷與體內HSA如何發生相互作用的空白。隨著3D打印技術的快速發展，可降解材料在醫藥學上的應用價值不斷被開發，如可用于載藥的多孔式復合材料、生物支撐材料等。Lai等[21]在2018年發表了題為“Porous composite scaffold incorporating osteogenic phytomolecule icariin for promoting skeletal regeneration in challenging osteonecrotic bone in rabbits”的論文，制備的多孔的復合材料可以增強新骨組織的機械性能并改善植入區域的血管生成。體外研究發現，淫羊藿苷載入多孔的復合材料可以通過促進小鼠胚胎成骨細胞前體細胞MC3T3-E1進入材料并調節成骨分化。因此淫羊藿苷促進成骨分化研究以及應用新型藥物載體運送藥物將會引起越來越多人的注意。

文獻的關鍵詞是研究內容的核心總結，而研究趨勢是指在特定時間和特定環境下研究內容的集合和走向，因此關鍵詞的分析是十分必要的。由圖4-a顯示，關鍵詞共現結果表明淫羊藿苷相關研究主要集中在對體內相關基因和蛋白表達的影響以及凋亡相關的研究。關鍵詞發展演化圖譜（圖4-c）顯示，淫羊藿苷的研究思路是從其結構的鑒定、動物體內代謝和藥效學開始的。2006—2013年研究主要集中在其母核結構類黃酮的結構修飾及靶點研究、對成骨分化的研究和對相關基因表達的研究。表明研究者寄希望于化學結構修飾解決淫羊藿苷的缺點并提高其藥效，發現更廣泛的藥理作用。2014—2021年研究集中在淫羊藿苷對神經性疾病基因表達的影響，發現淫羊藿苷可通過抑制氧化應激反應改善阿爾茨海默病的進程[22-23]。熱點趨勢追蹤顯示，研究熱點從“nitric-oxide synthase”“brain”“neurons”“oxidative stress”發展到“nanoparticles”表明了近十幾年來形成了以淫羊藿苷作為抗炎和抗氧化劑對腦內疾病的作用機制研究的主線，并通過納米技術改善淫羊藿苷的水溶性差等問題[24-26]。綜上，淫羊藿苷先進納米藥物遞送系統的研究可能成為未來幾年研究的新熱點。

4 結論

本研究主要通過R語言環境下文獻計量學包Bibliometricx對Web of Science數據庫核心集收錄的有關淫羊藿苷的研究性和綜述論文進行了可視化分析。國家和機構發文量分析結果顯示亞洲國家對淫羊藿苷的研究最為廣泛和深入，其中中國表現最為突出且與美國等其他國家合作密切，僅中國復旦大學就發表了74篇研究論文。關鍵詞演化表明淫羊藿苷的抗炎、抗氧化和抗凋亡及其相關的信號通路研究貫穿于整個研究歷史過程，這一結論也與總被引次數最多的文獻與發文量最多的期刊結果一致。年均被引用頻次最高的文獻與熱點預測顯示先進藥物遞送系統用于淫羊藿苷的遞送研究有可能成為未來研究的熱點，這為解決淫羊藿苷水溶性差、增強治療效果提供了重要依據。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis on research hotspots and future trends of icariin based on bibliometrics

QIAO Tao1, XU Dong1, CHEN Yi-bing2, 3, CUI Yuan-lu1

1. State Key Laboratory of Component-based Chinese Medicine, Research Institute of Traditional Chinese Medicine, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 301617, China 2. The First Teaching Hospital of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300381, China 3. National Clinical Research Center for Chinese Medicine Acupuncture and Moxibustion, Tianjin 300381, China

To analyze a large number of literature data related to icariin and explore the research hotspots and future research directions of icariin.Through R language and VOSviewer software, the articles and reviews about icariin download from the core of the Web of Science database were used for bibliometric analysis, and the results were presented in a visual form to analyze the trend of annual publication volume in this field, cooperation between countries and institutions, and future research hotspots.A total of 1060 articles were retrieved. The number of articles published from 2012 to 2021 accounted for 81.69% of the total, mainly in Asian countries dominated by China, with close cooperation among countries. The number of articles published by the institution showed that Fudan University had published a maximum of 52 articles, and the journal that received the most articles wereand, both 28 articles. Key words evolution indicated that the research of icariin mainly focused on anti-inflammatory, anti-oxidant, anti-apoptotic and signal pathway research. With the integration and development of traditional Chinese medicine and multi-discipline, especially the improvement of the poor water solubility of icariin based on advanced drug delivery systems will become a hot research area in the future.The annual publication volume of icariin showed an increasing trend, and the main research institutions were distributed in many domestic universities and research institutes. In-depth analysis of the pharmacological mechanism of icariin with molecular biology technology, and improvement and enhancement of the pharmacodynamics of icariin through chemical modification and preparation methods will provide theoretical basis and solutions for the application of icariin. This has important reference value for researchers engaged in the research of icariin.

icariin; R language; bibliometrics; visualization atlas; drug delivery system

R284；R283

A

0253 - 2670(2021)23 - 7293 - 09

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.023

2021-10-11

國家自然科學基金青年科學基金項目（82104399）

喬 韜（1995—），男，碩士研究生在讀，主要從事腦靶向制劑研究。E-mail: taoqmedchem@163.com

崔元璐，博士生導師，研究員。E-mail: cuiyl@tju.edu.cn

陳昳冰，女，醫學博士，中西醫結合博士后，研究方向為中藥有效成分的藥理研究。E-mail: sociciso@gmail.com

[責任編輯 潘明佳]