中藥質量標志物（Q-Marker）知識產權保護的研究

楊 媛

·藥事管理·

中藥質量標志物（Q-Marker）知識產權保護的研究

楊 媛

中華人民共和國國家知識產權局專利局 醫藥生物發明審查部中藥一處，北京 100088

中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）是為了提高中藥質量控制水平而提出的概念。討論中藥Q-Marker相關知識產權的優勢、中藥Q-Marker適宜申請的專利類型。檢索了近20年中藥檢測方法（質量控制方法）專利文獻，對申請量變化趨勢進行分析，并以三金制劑相關檢測專利為例，探討中藥Q-Marker如何進行專利挖掘和專利布局。中藥Q-Marker相關技術應積極申請專利保護，將有利于提升中藥質量水平。

中藥質量標志物；中藥質量；專利；專利挖掘；專利布局

中醫藥是我國傳統瑰寶，是中華民族在與疾病長期斗爭的過程中積累的寶貴財富，為中華民族繁衍生息作出了巨大貢獻。但是，目前中藥（包括飲片和中成藥制劑）質量與廣大人民群眾的期望仍存在一定差距，藥材以次充好、增加藥材的非藥用部位、偽品冒充正品等問題時有發生；由于中藥成分復雜，目前的檢測手段存在專屬性差、技術手段單一等缺陷，給中藥質量監管帶來難度。

中藥質量控制方法作為中藥質量監管的重要技術手段之一，目前包括性狀檢查、顯微鑒別、定性定量檢查、指紋圖譜等方法，這些方法各有優缺點，但在實踐中均不能完全保證中藥質量的穩定可控，無法滿足人民群眾對高質量中藥的需求。為了加強中藥藥材和中藥制劑質量評價研究，確立穩定可控的質量標準，從而加強對中藥產品生產過程控制和質量監督管理，“中藥質量標志物（quality marker，Q-Marker）”的概念應運而生。中藥Q-Marker于2016年由劉昌孝院士[1]創造性提出，是指存在于中藥材、飲片、提取物、單方或復方制劑中與功效相關的物質，可以進行定性和定量分析，具有生物學效應的特異性和來源的溯源性，同時，上述Q-Marker要在中醫理論指導下、體現組方配伍原則。可見，將Q-Marker的概念引入中藥原料藥及其制劑的質量控制中，有利于確立穩定可控的中藥質量評價體系，便于對中藥生產過程和產品質量進行把控，從而達到控制中藥質量、確保療效和安全性的目的。

為鼓勵中藥Q-Marker研究工作的開展，除了在項目和經費等方面給予支持之外，更應加強中藥Q-Marker相關技術的知識產權保護。習近平總書記在2020年11月30日中央政治局第二十五次集體學習時指出“創新是引領發展的第一動力，保護知識產權就是保護創新”[2]。通過獲得專利權等方式保護中藥Q-Marker相關技術的知識產權，高等院校、科研機構等創新主體對科研成果獲得一定期限的獨占權利，并可預期上述權利將會帶來穩定的經濟效益，從而增強科技創新的積極性和主動性，實現經濟效益和科技創新的良性互動和循環促進。加強中藥Q-Marker相關技術知識產權保護，對于促進其研究工作的深入開展、提高中藥品質量控制技術自主創新能力、穩步提升中藥質量、滿足人民需求具有重要意義。

1 中藥Q-Marker相關技術知識產權的優勢

中藥Q-Marker的范圍較廣，可以是中藥原藥材中的特有化學物質，也可以是存在于中藥材和中藥產品中固有的次生代謝產物或加工制備過程中形成的化學物質[3]。因此，中藥Q-Marker相關技術包括：中藥Q-Marker（化合物）及其制備方法、檢測或檢驗方法等，均可以申請專利進行保護。在上述技術中，除了中藥Q-Marker（化合物）、用途及其制備方法之外，許多技術屬于或應用于檢驗檢測，雖然這些技術并不像傳統藥品一樣能通過銷售實體產品創造經濟效益，但由于其屬于中藥質量控制體系的關鍵技術，對于確保中藥質量的穩定可控具有重要意義，因此中藥Q-Marker相關技術知識產權的重要性對企業、科研機構等創新主體不言而喻，并且中藥Q-Marker相關技術知識產權還具有其他優勢。

1.1 中藥Q-Marker相關專利是醫藥創新主體專利戰略的重要組成部分

醫藥行業專利技術有著與其他領域不同的顯著特點，如技術壽命長、研發周期長投入高、核心技術少價值高。因此，通過專利對核心技術進行有效保護，對醫藥領域創新主體來說至關重要。以中藥Q-Marker為特征的檢測方法與其他藥品檢測方法不同之處在于，其屬于原料或制劑中與功效性和安全性相關的特征成分，因此中藥Q-Marker為特征的檢測方法對確保中藥質量具有至關重要的作用。中藥Q-Marker相關專利可以與核心專利一起構筑專利壁壘、形成有效防御體系，對核心技術實現全方位的保護，是創新主體專利戰略的重要模塊。

1.2 中藥Q-Marker相關專利技術具有專利轉化優勢

中藥Q-Marker相關專利技術屬于對中藥專利技術的改進和挖掘，與市場需求緊密結合，具有廣闊應用前景，易于實現專利實施產業化，從而將專利技術轉化為生產力。如中藥檢測方法（質量控制方法）屬于可以在行業內進行推廣、能夠得到廣泛應用的技術。過去有觀點認為專利轉讓或許可的繁瑣談判以及高額費用會阻礙檢測方法類專利的推廣，申請專利保護會產生阻礙技術推廣的作用，對此，2020年10月新修改的《專利法》中引入“開放許可”相關制度。所謂開放許可，是指權利人在獲得專利權后自愿向國家專利行政部門提出開放許可聲明，明確許可使用費，由國家專利行政部門予以公告，在專利開放許可期內，任何人可以按照該專利開放許可的條件實施專利技術成果[4]。可以看出，建立專利開放許可制度有助于降低交易成本和交易風險，讓技術需求方能以公開、合理、無歧視的許可費和便捷的方式獲得專利許可，而中藥Q-Marker專利技術中很大部分屬于標準專利的范圍，而標準專利具有通用性的特點，該許可方式適宜中藥Q-Marker相關專利技術的市場轉化，有利于促進技術的推廣。

1.3 中藥Q-Marker相關專利技術有助于創新主體取得市場優勢地位或技術領先優勢

中藥Q-Marker通常應用于中藥品質量控制的關鍵環節，通過嚴格有效的質量控制，提高了中藥品檢測技術的準確性和穩定性，提升產品質量，保障產品的療效和用藥安全，對鞏固和開拓市場大有裨益。如果中藥Q-Marker相關檢測方法（質量控制方法）在行業內進行推廣，上升為行業或者國家標準的高度，對于專利權人無疑是極大利好。專利權人不僅能通過許可其他企業使用該項技術獲得豐厚的專利技術許可費用，而且在上述標準的落地推進過程中將占有明顯的市場優勢地位或技術領先優勢。

2 中藥Q-Marker相關知識產權的保護策略和方法

《中醫藥法》第二十一條規定：“加強對中藥材生產流通全過程的質量監督管理”；第二十九條規定：“鼓勵運用現代科學技術研究開發傳統中成藥”。中藥Q-Marker相關研究便是運用現代科學技術對傳統中成藥及中藥原料的研究開發，同時上述研發成果直接應用于中藥材生產流通全過程的質量監督管理，屬于《中醫藥法》鼓勵的中醫藥研發方向。加強中藥Q-Marker相關技術的知識產權保護、促進知識產權的市場轉化，將科研成果轉化為經濟效益，從而激發中醫藥從業者的科研動力，加快推進中藥Q-Marker相關研究工作，提升研究水平，建立健全中藥質量控制體系，提升中藥質量控制水平，促進中醫藥產業健康發展。

2.1 以中藥檢測方法（質量控制方法）專利申請情況為例介紹中藥Q-Marker相關技術的專利

把控中藥生產過程和產品質量是中藥Q-Marker的重要作用之一，實際生產中通常被作為中藥質量控制中的檢測指標。本文選取中藥檢測方法（質量控制方法）的發明專利申請作為研究對象，檢索國家知識產權局專利檢索與服務系統中的中文數據庫CNABS和外文專利數據庫DWPI，截止檢索日期為2021年3月26日。中國國家知識產權局提出的涉及中藥檢測方法（質量控制方法）的發明專利申請共1752件，向其他國家或地區專利局申請的外文專利申請共37件（剔除中文同族專利），可以看出，我國是中藥檢測方法（質量控制方法）的發明專利申請的主要申請國，占總申請量的97.93%。

圖1為2000年至今，向中國申請的中藥檢測方法（質量控制方法）發明專利申請量變化趨勢（2019—2020年部分專利至今仍在18個月之內，即有部分2019—2020年申請的專利處于未公開狀態，本文數據不能真實反映上述年度申請量的真實情況）。可以看出，2000年之前，中藥檢測方法（質量控制方法）的發明專利申請數量較少，這可能與相關檢測方法技術發展緩慢、創新主體對中藥質量控制方法的重視不足、知識產權保護意識淡薄有關。進入21世紀后，中藥檢測方法（質量控制方法）的發明專利申請數量開始逐漸增多，2005年達到峰值（308件），這可能跟2001年頒布實施《藥品管理法》（修訂）有關，國家藥品監督管理局為適應上述法律的要求，加大對藥品地方標準整頓力度[5]，促使中成藥標準管理實現科學化、規范化，激發了中醫藥科研人員對中藥質量標準的研發熱情，取得了豐碩的科研成果。2006年之后，中藥檢測方法（質量控制方法）的發明專利申請量迅速回落，可能與中藥質量控制要求不斷提升、中藥成分復雜導致研發難度較大有關。中藥原料及其制劑成分較為復雜，在沒有掌握中藥原料及制劑的化合物種類、含量、功效、化合物功效與中藥臨床功效的關系等足夠信息之前，以單體化合物種類和含量來控制飲片質量，達不到整體質量控制的目的，也與中醫藥整體觀的學術思想不相符，因此，需要建立更加科學、系統、操作性較強的中藥質量評價方法[6]。在我國各級藥監部門、藥檢部門等相關單位的重視下，經過中醫藥從業者的不懈努力，中藥質量控制水平穩步提升，中藥檢測方法（質量控制方法）的發明專利申請量近5年保持在年均50～100件。

圖1 我國中藥檢測方法(質量控制方法)發明專利申請量變化趨勢

可以看出，我國中藥檢測方法（質量控制方法）的研究經歷過高峰和低谷，隨著對中藥Q-Marker的研究更加深入，相信中藥檢測方法（質量控制方法）專利技術的數量和質量均會得到進一步提升。

2.2 中藥質量標志物相關技術專利保護策略

2.2.1 重視中藥Q-Marker相關技術并及時申請專利保護 1992年《專利法》進行了第1次修改，將藥品納入了《專利法》的保護范圍。中藥Q-Marker作為中藥品生產和質量管理中實際采用的物質（如作為對照品），屬于《專利法》規定可以申請專利保護的對象。中藥Q-Marker在實際生產中通常被作為中藥檢測方法（質量控制方法）中的檢測指標，即屬于中藥檢測方法（質量控制方法）的一部分，其研發機構中很大一部分為政府食品藥品檢驗檢測機構。由于上述機構的收入大多源于財政撥款，即使其技術被侵權也不會影響機構的經濟利益，因此申請專利保護的積極性不高；并且部分中醫藥科研人員對專利的認識尚存在誤區，有的認為中藥檢測方法（質量控制方法）并非實體產品不需要專利保護，有的認為專利保護會阻礙檢測技術的推廣，有的對于如何挖掘檢測方法專利技術也不太了解，因此不重視對檢測方法的知識產權保護[7]。上述情況的出現，一方面導致創新主體權益受損，另一方面則造成相關技術研究成果傳播有限、一定程度上阻礙了研究水平的提升，這是非常令人遺憾的。中藥Q-Marker專利申請是對中藥原料及其制劑有效成分、檢測方法手段最新研究成果的梳理總結，屬于對中藥產品專利技術的二次開發和挖掘，促進中醫藥傳承創新的有效、便捷切入點之一，相關中醫藥科研從業者應當引起足夠重視，對取得的中藥Q-Marker相關技術成果及時申請專利進行保護。

2.2.2 中藥Q-Marker相關技術應選擇精準的專利保護類型 中藥發明專利申請的類型可分為產品專利和方法（用途）專利2大類。根據《專利法》及相關規定，參考已獲得專利授權的成功案例，中藥Q-Marker相關技術根據其特點對產品專利和方法專利均可以提出申請。具體而言，中藥Q-Marker本身是新發現的化合物，可以申請產品專利進行保護；就中藥Q-Marker的制備方法，可以申請制備方法專利進行保護；對包含中藥Q-Marker的特定藥品的質量控制方法，可以申請檢測或檢驗方法專利進行保護；即使中藥Q-Marker本身不是新發現的化合物，其制備方法也可以作為制備方法專利進行申請，以及包含該中藥Q-Marker的特定藥品的質量控制方法可以申請檢測或檢驗方法專利進行保護。此外，在中藥品的產品專利中，中藥Q-Marker的種類和含量可以作為藥品原料特征，對要求保護的藥品進行限定。

需要說明的是，由于質量控制方法屬于人為規定，測定哪些成分，控制哪些指標，檢測哪些項目，都是根據產品的特點制定的。因此，單純的質量控制方法就是一種智力活動的規則和方法，不符合專利法第二十五條第一款第（二）項規定，不能被授予專利權。

2.2.3 多角度挖掘、多層次布局、全方位保護 企業或科研機構等創新主體根據生產實際對中藥質量控制的需求，不斷改進質量控制方法，如尋找不同中藥的Q-Marker及其適宜的檢測條件，將上述研究過程中取得的科研成果，進行整理、拆分和篩選，便能夠挖掘出具有專利申請價值的技術，鼓勵將技術成果以專利的形式進行保護，并統籌安排專利申請的時機和進行合理專利布局。

以全國較為知名的現代化中藥生產企業為例，介紹挖掘中藥Q-Marker相關技術專利、有效進行專利布局的方法。該企業以對傳統中藥的開發利用為特色，對知識產權保護工作較為重視，圍繞核心產品專利技術在醫藥領域進行較為全面的專利布局。例如，圍繞“三金制劑”共申請發明專利12件，從原料的育種到種植，從產品到制備方法，從檢測方法到多種用途，圍繞三金制劑產業鏈的相關技術，不斷從多角度挖掘技術、申請專利（表1）。

中藥質量控制技術是中藥制劑生產的重要關鍵技術之一，該企業重視上述技術的研發，在持續取得豐碩成果的同時積極進行專利布局，圍繞該制劑共申請質量控制類專利6件，占該制劑專利總申請量的50%，并且有4件已經獲得授權。2004年，對測定三金制劑中羥基積雪草苷和/或積雪草苷的含量的方法申請專利，并獲得授權（CN200410050066.8）。該企業沒有就此停下研究腳步，繼續對三金制劑中其他原料藥的化學成分和檢測手段開展深入研究。2011年，對野薔薇苷和/或薔薇苷為對照品的金櫻根的檢測方法申請專利保護，并獲得授權（CN201110028946.5），上述2種化合物作為金櫻根特征成分被收載于《廣西壯族自治區瑤藥材標準》[20]；同年還申請了“采用HPLC-ELSD法測定同時三金制劑中羥基積雪草苷和/或積雪草苷含量、金櫻根特征成分野薔薇苷和/或薔薇苷含量的方法”專利（CN201110028317.2），并獲得授權。2017年，對三金制劑檢測方法的檢測對象積雪草苷、羥基積雪草苷和積雪草苷B的制備方法申請專利保護（CN201710068645.2），并獲得授權。此外，還對三金制劑的一測多評技術和特征圖譜技術進行研究和專利布局，申請了2件專利（CN201710068671.5、CN201810587537.0），目前仍處于實質審查中。

綜上所述，該企業針對中藥品質量控制方法持續進行研發，不斷改進工藝，如不斷尋找新的檢測指標，實質上就是在尋找適宜的Q-Marker，從而提高藥品的質量控制水平。上述檢測方法被實際運用于該制劑的生產過程和成品檢測等質量控制，提高了中藥品檢測技術的準確性和穩定性，從而達到提升中藥質量、保障療效和用藥安全的目的。在嚴格的質量保障之下取得了良好的經濟效益，三金制劑在2016年便已經為企業創造性了近30億元產值，創利稅超過14億元[21]。

表1 某企業“三金制劑”相關專利申請

梳理上述專利申請的時間線可以發現，三金制劑研發工作到后期主要是圍繞質量控制方法相關技術進行展開，可以推知上述研究是上市中藥后期研發重點領域之一。從申請專利時間與專利保護期方面考慮，從2003年申請第一件產品專利（CN03124080.1）到2018年申請相關檢測方法（CN201810587537.0），時間跨度為16年，而發明專利的保護期為20年（從申請日開始計算），可以推知當CN03124080.1的專利保護期于2023年到期時，CN201810587537.0的專利保護期還有16年，由此可見，上述針對中藥質量控制方法持續進行研發并申請專利保護的策略，發揮了延長核心技術專利保護期限的效果。

3 結語

關于中藥Q-Marker的專利保護策略，筆者認為可以從以下3方面進行考慮：一是重視技術的挖掘和整理，圍繞中藥Q-Marker的發現、認定、發展和應用過程，下大氣力“做足文章”，并與其將藥品及藥品制備方法等核心技術專利有機結合、統籌考慮，打造全面系統的專利布局體系；二是在對現有技術進行充分論證的基礎上，根據中藥Q-Marker本身的特點，選擇精準的專利申請類型，必要時將其作為藥品專利的某一特征而不單獨申請專利保護，體現技術挖掘的價值，實現專利保護力度的最大化；三是根據研發進展、創新主體發展規劃和核心技術專利布局的需要，選擇合理的專利申請時機，達到有效延長核心技術專利保護期的效果。

藥品質量是臨床療效的基礎，具有優良質量的中藥是促進衛生事業蓬勃發展的重要保障，是全面實施“健康中國”戰略的強力支撐。中藥Q-Marker作為中藥質量控制過程中的關鍵成分，加強其知識產權保護對于提升中藥質量具有重要意義。期待在知識產權的助力下，中藥Q-Marker相關研究再創佳績，建立更科學的中藥質量評價體系、促進中藥質量穩步提升，為構建“健康中國”貢獻力量。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Study on intellectual property protection of Q-Marker in traditional Chinese medicine

YANG Yuan

Pharmaceutical and Biological Invention Examination Department, China National Intellectual Property Administration, Beijing 100088, China

Quality marker (Q-Marker) of traditional Chinese medicine (TCM) was proposed to improve the quality of TCM. This paper discusses the advantages of intellectual property rights and the patent types about Q-Marker. The patent literatures of TCM detection method (quality control method) in recent 20 years were searched, and the tendency of application quantity had been analyzed. Taking the detection patents of Sanjin preparation as an example, this paper discussed how to mine and configurate the patents of Q-Marker of TCM. The related technology of TCM Q-Marker should be actively applied for patents. Protecting the intellectual property rights of Q-Marker of TCM is conducive to improve the quality of TCM.

quality markers in traditional Chinese medicine; traditional Chinese medicine quality; patents; patent mining; patent layout

R288

A

0253 - 2670(2021)23 - 7401 - 06

10.7501/j.issn.0253-2670.2021.23.036

2021-06-12

楊 媛（1983—），女，碩士研究生，四級調研員，研究方向為中藥專利審查。E-mail: yangyuan@cnipa.gov.cn

[責任編輯 潘明佳]