雙能量CT在肺癌中的應用進展

鄒紅燁，左敏靜

原發性肺癌(簡稱肺癌)是我國最常見的惡性腫瘤，其在男性和女性的癌癥死因中均居首位[1]。早期發現、診斷、分期及療效評估對改善肺癌患者的生存質量和降低死亡率具有重要意義。傳統CT是評估肺癌最常用的影像學檢查方法，但其凈強化值的測定易受呼吸運動干擾，且無法進行功能評估。PET/CT雖為功能學成像，但其費用較高及產生放射活性代謝物質等缺點，限制了它的廣泛及重復應用。

雙能量CT(dual-energy computed tomography,DECT)指通過各種方式進行雙能量掃描的技術，臨床最常用的是快速管電壓切換單源雙能量能譜CT、雙源CT和“三明治”探測器雙能量CT[2]。DECT的圖像對比噪聲比高、對比傳統CT不增加甚至降低輻射劑量，可獲得虛擬平掃圖像、碘基圖、單能量圖像，在形態學分析的同時進行多參數定量分析，常用參數包括碘濃度(iodine content,IC)或碘容積(iodine volume)、標化碘濃度(normalized iodine content,NIC)、能譜曲線斜率(slope of spectral attenuation curves,λHU)、有效原子序數(effective-atomic number,Eff-Z)等。DECT在肺癌的診斷與鑒別診斷、療效評價和預后分析中均發揮重要作用[3-6]，本文主要從以下六個方面回顧DECT在肺癌中的應用進展。

肺部良惡性病灶的鑒別

傳統CT可通過形態學和強化特征鑒別孤立性肺結節(solitary pulmonary nodules,SPN)，但良惡性SPN之間形態學特征常存在重疊，且較小SPN的強化特征常難以準確判斷[7]。雙能量參數分析可有效減少線束硬化偽影以準確測量病灶CT值，并可分離出碘基圖以定量測量IC。Lin等[8]認為肺炎性腫塊的IC、NIC及能譜曲線斜率均高于肺癌病灶。與此類似，Yu等[9]發現雖然炎性肌纖維母細胞瘤存在多種亞型而導致其部分參數與肺癌重疊，但其靜脈期NIC仍顯著高于肺癌。Hou等[10]也發現炎性病變中央區的靜脈期NIC高于肺癌病灶，推測可能與肺癌病灶內血管發育不成熟、與腫瘤增殖速度不匹配，導致病灶內出現小灶性壞死有關。Xiao等[11]則認為惡性SPN的動、靜脈期IC和NIC均高于良性肺結節，但其未對良性病變分亞組進行比較，包括良性腫瘤、急慢性炎性肺結節和結核結節等，且良性病灶的構成比例也可能對實驗結果產生一定影響。Chen等[7]進一步分析發現，碘定量參數對磨玻璃密度結節(ground glass nodules,GGN)的良惡性鑒別能力優于實性肺結節，原因可能與GGN的細胞密度較低，較少壓迫、浸潤瘤內微血管和掩蓋病灶內血流動力學特征有關。總之，DECT可能有助于鑒別良惡性肺結節，但仍需進一步分亞組進行研究分析。

評估惡性GGN的血供并預測侵襲性

GGN一般按是否出現實性成分分為純磨玻璃密度結節(pure ground glass nodules,pGGN)和混合磨玻璃密度結節(mixed ground glass nodules,mGGN)。相當一部分GGN，尤其是體積較大的mGGN為惡性或潛在惡性病變。由于肺腺癌常以GGN形式出現，且病灶內細胞和血管密度較正常肺組織均有所增加，故常認為GGN內出現實性成分及強化與病灶侵襲性有關[12-14]。GGN直徑常較小，不易準確勾畫ROI，且病灶內可含氣泡。傳統CT難以準確判斷GGN的強化，PET/CT對GGN代謝特征的判斷也存在假陰性。但碘圖不受病灶密度的影響，可有效區分碘、鈣、血液及滲出，且掃描配準較好，故碘圖可較好反映GGO的血供。

Zhang等[13]認為單能量圖像有助于減少線束硬化偽影的影響，增強掃描140 keV單能量圖像的病灶CT值聯合最大直徑可輔助診斷侵襲性腺癌和判斷pGGN的血供及周圍侵犯。Liu等[15]發現mGGN的NIC較pGGN更高，提示NIC與GGN的惡性程度相關；且侵襲性腺癌的水濃度顯著高于微浸潤性腺癌和浸潤前病變，這可能與侵襲性腺癌生長速度較快而導致的細胞密度增高、肺泡壁塌陷、灶內氣體成分減少等因素有關。由于形態學特征如毛刺征、臍凹征等也可較好地鑒別良惡性GGN，故通過GGN形態學特征聯合病灶單能級碘相關參數、水濃度等有可能進一步提高GGN的診斷準確性。

輔助預測分子標志物表達及水平

分子靶向藥物治療可提高晚期非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的總體生存期，其包括直接抗腫瘤血管新生和以表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)、MET基因擴增以及融合基因為靶點的藥物等[16]。EGFR和血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)均與腫瘤新生血管生成有關，腫瘤血管的數量增加和成熟可促進癌組織的代謝、生長和轉移[17,18]。雖然臨床中常用肺癌組織標本判斷基因表達及水平，但無法取檢或取樣不足者常難以準確判斷。而DECT有助于輔助判斷病灶不同區域EGFR及VEGF等分子標志物表達及水平[17,19,20]。Li等[19]發現NIC可預測EGFR突變狀態，EGFR突變型的NIC顯著高于野生型。Wu等[18]及Li等[21]則進一步發現甲狀腺轉錄因子-1(thyroid transcription factor-1,TTF-1)突變及間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排與NIC并無明顯相關性，也間接證實了TTF-1及ALK基因可能與微血管增殖狀態相關度不高。還有研究發現多種雙能量參數與VEGF的表達水平顯著相關[17]。由于VEGF的過表達反映了病情進展和預后較差的可能，故碘定量參數不僅有助于判斷基因突變狀態，還可能預測NSCLC的生長模式、生長率和預后[17]。

評價肺癌的分化程度

分化較差的肺癌病灶的新生血管結構更不成熟，血管通透性較高，癌細胞還可浸潤管壁而導致管腔狹窄，故病灶易發生缺血壞死及纖維化等；而腫瘤分化程度和瘤內壞死是肺癌的獨立和顯著預后因子，瘤內纖維化也與腫瘤侵襲性和預后有關[22]。Iwano等[22]發現肺癌的碘容積與其分化程度相關，低分化肺癌的碘容積低于高分化肺癌，且延遲期碘容積與最大標準攝取值(maximum standardized uptake value,SUVmax)呈負相關，這可能是由于高級別肺癌病灶代謝較高，而內部纖維化及壞死較多，腫瘤局部血流灌注受缺氧壞死等因素影響而減低。Lin等[23]發現動靜脈期NIC和λHU均有助于鑒別不同病理分級的NSCLC，其中靜脈期λHU鑒別效能最高。DECT有助于預測肺癌的分化程度和侵襲性，并與病理分級及SUVmax存在一定相關性。

肺癌TNM分期評估

肺癌患者的TNM分期有助于指導選擇治療方案和判斷預后，傳統CT一般通過淋巴結短徑鑒別轉移與非轉移淋巴結，但反應性增生、感染等多種因素也可導致淋巴結腫大。既往文獻多認為DECT有助于鑒別轉移與非轉移淋巴結，且轉移淋巴結較非轉移者的IC和NIC更低，這可能與轉移淋巴結內新生血管不成熟、管腔狹窄及結內壞死等因素有關[24-26]。但Yang等[27]發現轉移淋巴結的動靜脈期NIC和λHU均高于非轉移淋巴結。各研究之間出現結論差異，甚至截然相反結論的原因可能與反應性增生淋巴結的比例、ROI勾畫方式(置于病灶血供較豐富的實性部分或勾畫整個淋巴結)、納入患者的臨床分期和肺癌類型差異等因素有關。

晚期肺癌還易發生骨轉移。雙能量CT能發現傳統CT遺漏的直徑較小、對比噪聲比較低的骨轉移瘤[28,29]。成骨性轉移瘤有時還可表現為邊界清楚的局灶性高密度病灶，而不典型骨島的體積可較大，骨顯像中可出現放射性濃聚，因此鑒別診斷較為困難[28]。雙能單能級圖像較少受線束硬化偽影和金屬偽影的影響，最佳單能級圖像還可有效降低圖像噪聲，有助于鑒別密度大小及均勻性存在差異的骨島與成骨性骨轉移瘤[28]。Dong等[29]發現110 keV單能量圖像的病灶SD值(standard deviation,SD)可較好地鑒別骨島與骨轉移瘤。Yue等[28]則認為70 KeV單能量圖像對比噪聲比高而圖像噪聲低，鑒別效果更好；雖然140 keV圖像的觀察者間一致性更好，但容易遺漏病灶。

療效評估

實體瘤治療反應評價標準(response evaluation criteria in solid tumor,RECIST)按腫瘤的形態學參數變化評價療效，但部分分子靶向治療藥物，最先引起且最重要的作用是抑制細胞生長和穩定病灶，而非縮小病灶的細胞毒性作用[30]。因此，功能學評估方法顯得尤其重要。PET/CT常用于評價病灶功能學變化，但存在費用高、產生放射活性代謝物質等缺點，且治療早期炎癥反應可能導致對療效的誤判[31]。因此，有研究發現并證實了DECT與PET/CT之間的參數存在正相關性[32,33]，在隨訪過程中發現兩者均與RECIST標準存在顯著相關，且變化幅度較RECIST標準更為顯著[33]。然而，Aoki等[31]發現雖然較高的SUVmax和較低的IC均提示局部控制率較差，但IC與SUVmax之間無明顯相關性。Iwano等[22]則認為碘容積與SUVmax呈負相關。不同研究之間DECT和PET/CT參數相關性的差異可能與納入患者和肺癌病灶的特點、參數的選取以及檢查間隔時間等因素有關。Hong等[34]發現對化療有應答的晚期肺腺癌患者的IC較無應答者高，認為可能與病灶微血管密度越大化療藥物更易到達瘤體而產生療效有關。Baxa等[35]發現化療后有應答的NSCLC患者的動、靜脈期碘濃度比值在治療后顯著下降。因此，碘定量參數對肺癌的早期非手術療效評估具有一定價值，但其與功能學參數SUXmax間的相關性仍有待進一步研究。

展望

雙能量CT在肺癌中的應用研究已初見成效，包括在鑒別診斷、分化程度判斷、轉移評價和早期療效評估等方面均具有廣闊的應用前景。但不同機型及研究者間的掃描方案、ROI或碘容積的勾畫方式和能譜曲線斜率的計算公式等存在差異，此外，雙能量CT對良惡性肺結節、腫大淋巴結的鑒別診斷效能以及雙能量CT與PET/CT的參數相關性等仍存在一定爭議，均有待未來進一步標化及深入研究。筆者相信，隨著雙能量CT技術的不斷進步和在應用中的探索，雙能量CT還將更廣泛深入地應用于肺癌相關臨床研究和工作中。