尿囊素鋁的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

盧祎萌，吳凌云，汪 豪*(.中國藥科大學(xué)中藥制藥系，南京 0009；.無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司，無錫 408)

尿囊素鋁 (Aldioxa)化學(xué)名為二羥基-(5氧-4-脲基-2-咪唑啉基)氧鋁。原料藥尿囊素鋁為尿囊素與異丙醇鋁經(jīng)熔融、縮合、水解后的反應(yīng)產(chǎn)物。1962年法國R.cachen等發(fā)現(xiàn)尿囊素鋁具有良好的抗?jié)冃Ч?0世紀(jì)70年代，尿囊素鋁片劑等劑型在日本上市，目前已收載于日本、韓國等國家藥典[1-2]。臨床主治胃及十二指腸潰瘍、慢性胃炎和藥物性胃炎等疾病，還可作為外科制劑使用。無錫濟(jì)民可信山禾藥業(yè)股份有限公司等制藥企業(yè)已生產(chǎn)出尿囊素鋁片劑(100 mg)、顆粒劑(200 mg)等制劑。

1 藥理作用

胃炎和消化性潰瘍均屬于消化系統(tǒng)的常見疾病，致病原因包括胃酸分泌過多、幽門螺桿菌(HP)感染和非甾體抗炎藥(NSAIDs)的不良反應(yīng)等[3]。胃黏膜屏障的破壞、黏膜損傷及潰瘍形成的原因是導(dǎo)致黏膜損害的攻擊因子(胃酸、胃蛋白酶、反流的膽汁等)和黏膜的防御因子(黏液-碳酸氫鹽屏障、黏膜血流、表皮生長因子、前列腺素、一氧化氮等)失去平衡[4]。尿囊素鋁在消化道黏膜中發(fā)生水解反應(yīng)，釋放出尿囊素和氫氧化鋁，具有抑制攻擊因子和增強(qiáng)防御因子的雙重藥理作用。

1.1抑制攻擊因子 尿囊素鋁的水解產(chǎn)物氫氧化鋁可直接覆蓋在胃腸道壁上，形成保護(hù)膜，具有抑制H+反向擴(kuò)散的作用，可抑制胃酸分泌及中和胃酸，降低胃蛋白酶的活性，從而起到黏膜保護(hù)作用[5-6]。

1.2促進(jìn)潰瘍愈合 尿囊素鋁在有效抑制攻擊因子的同時，具有增強(qiáng)防御因子的作用，增加潰瘍處黏多糖和堿性磷酸酶的含量，促進(jìn)潰瘍部肉芽組織的生成及胃黏膜上皮組織的再生，從而促進(jìn)潰瘍愈合[7-8]。尿囊素鋁制劑對3種不同類型的實驗性潰瘍，包括應(yīng)激性潰瘍、乙醇性潰瘍和幽門結(jié)扎性潰瘍的形成均有顯著的抑制作用[9]。

1.3治療黏膜損傷 動物實驗表明，尿囊素鋁可促進(jìn)胃黏膜微小血管的再生和重建，改善黏膜血流量[10]。黏膜血流可為黏膜細(xì)胞供應(yīng)營養(yǎng)物質(zhì)和氧氣，帶走組織中的H+，并向黏膜表面運(yùn)送HCO3-，調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的酸堿平衡，也有助于維持上皮細(xì)胞的能量代謝，加強(qiáng)蛋白質(zhì)合成并促進(jìn)黏膜細(xì)胞的修復(fù)與更新，保持其超微形態(tài)結(jié)構(gòu)的完整性[11-12]。在阿司匹林所致胃黏膜損傷大鼠模型中，與阿司匹林損傷組相比，尿囊素保護(hù)組的黏膜血流顯著增加，并明顯高于氫氧化鋁保護(hù)組，說明尿囊素是改善黏膜血流量的關(guān)鍵成分[13]。

1.4使體內(nèi)前列腺素(PG)正常化 尿囊素鋁可有效提高PG水平，PG是由花生四烯酸在前列腺素環(huán)氧合酶的作用下轉(zhuǎn)化而成，其在局部產(chǎn)生后，通過影響細(xì)胞的主動轉(zhuǎn)運(yùn)和激活腺苷環(huán)化酶，刺激黏液的合成和分泌，促進(jìn)碳酸氫鹽的產(chǎn)生，增加表面活性磷脂的生成，加強(qiáng)胃黏膜屏障的疏水活性，引起血管舒張并維持胃黏膜的血流供應(yīng)，在顯著提高消化性潰瘍愈合率的同時降低了潰瘍的復(fù)發(fā)率[14]。Dayane Moreira da Silva等[15]研究發(fā)現(xiàn)，尿囊素可以維持乙醇所致胃黏膜損傷小鼠的前列腺素E2(PGE2)水平，胃組織中的PGE2水平不僅與尿囊素的抗分泌活性和細(xì)胞保護(hù)機(jī)制有關(guān)，而且可能與尿囊素對促炎性細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的作用有關(guān)。這也提示尿囊素是尿囊素鋁能夠提高PG水平的關(guān)鍵成分。

1.5其他作用 Teita Asano等[16]在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，尿囊素鋁對于治療功能性消化不良也具有良好的效果，可能成為治療功能性消化不良的候選藥物。尿囊素鋁的尿囊素和氫氧化鋁發(fā)揮了不同的藥理作用，尿囊素可通過對α2腎上腺素能受體的拮抗作用恢復(fù)胃排空，氫氧化鋁可增加束縛應(yīng)激大鼠的胃順應(yīng)性，但具體影響胃順應(yīng)性的機(jī)制尚未明確。

2 臨床應(yīng)用

消化性潰瘍的常用藥物主要分為堿性抗酸藥、H2受體拮抗劑、質(zhì)子泵抑制劑以及黏膜保護(hù)劑。堿性抗酸藥、H2受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑均屬于抗酸分泌藥物，可以抑制胃酸分泌或中和胃酸，臨床上經(jīng)常聯(lián)用尿囊素鋁和抑制胃酸的藥物以增強(qiáng)對消化性潰瘍和胃炎的治療效果。此外，也有文獻(xiàn)報道，尿囊素鋁可用于治療腸易激綜合征等其他胃腸道疾病，以及用作外科散劑。

2.1治療消化性潰瘍和胃炎 替普瑞酮同樣是一種黏膜保護(hù)劑，具有廣譜抗?jié)冏饔谩＝陙恚芯空邆儗⒛蚰宜劁X與替普瑞酮治療消化性潰瘍和胃炎的效果進(jìn)行了對比，通過觀察患者的疼痛緩解情況和胃鏡結(jié)果，表明尿囊素鋁組的臨床總有效率顯著高于替普瑞酮組，值得在臨床中進(jìn)一步推廣和使用[5，17-18]。

2.2改善HP感染所致的胃腸黏膜損傷 HP感染引起的胃腸黏膜損傷通常采取質(zhì)子泵抑制劑和2種抗生素協(xié)同作用的三聯(lián)療法進(jìn)行治療，但隨著HP對抗生素耐藥日益嚴(yán)重，傳統(tǒng)的三聯(lián)療法已經(jīng)不再適合作為根除HP的一線方案，黏膜保護(hù)劑等成為應(yīng)對耐藥、提高HP根除療效的新選擇[19-20]。文獻(xiàn)報道了尿囊素鋁可配合用于三聯(lián)療法，治療組使用尿囊素鋁配合雷貝拉唑三聯(lián)療法(雷貝拉唑+阿莫西林+克拉霉素)，對照組僅使用雷貝拉唑三聯(lián)療法，結(jié)果顯示，治療組HP清除率和潰瘍愈合總有效率高于對照組，提示尿囊素鋁配合三聯(lián)療法可有效提高潰瘍的治愈率[21]。尿囊素鋁聯(lián)合奧美拉唑三聯(lián)療法(奧美拉唑+左氧氟沙星+克拉霉素)的治療總有效率也高于奧美拉唑三聯(lián)療法[22]。此外，當(dāng)患者因過敏等原因不能使用質(zhì)子泵抑制劑時，尿囊素鋁聯(lián)合H2受體拮抗劑三聯(lián)療法也可獲得與質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)療法基本相同的療效[23-24]。

2.3預(yù)防NSAIDs相關(guān)性胃腸病 目前預(yù)防NSAIDs相關(guān)性潰瘍的方法通常是使用質(zhì)子泵抑制劑、米索前列醇等抑制胃酸分泌并保護(hù)胃黏膜。林慧萍等[25]將患有風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)病或其他疾病需要持續(xù)使用NSAIDs治療超過12周的患者分為尿囊素鋁組和雷貝拉唑組，分別進(jìn)行為期8周的用藥，并觀察2組的臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果顯示，用藥8周后，2組的消化性潰瘍發(fā)生率以及不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，說明尿囊素鋁可用于預(yù)防NSAIDs相關(guān)性潰瘍。

2.4降低潰瘍復(fù)發(fā)率 目前消化性潰瘍的治愈率很高，但仍存在復(fù)發(fā)的問題[26]。湯強(qiáng)等[27]將106例HP感染的活動期胃潰瘍患者隨機(jī)均分為觀察組和對照組，觀察組第1周采用雷貝拉唑三聯(lián)療法，第2～6周給予雷貝拉唑和尿囊素鋁，對照組第1周同樣采用雷貝拉唑三聯(lián)療法，第2～6周只給予雷貝拉唑。結(jié)果顯示，治療6周后，觀察組的臨床總有效率以及胃黏膜活動性炎癥改善程度明顯高于對照組；隨訪3個月，觀察組的潰瘍復(fù)發(fā)率為3.8%，對照組的復(fù)發(fā)率為17.3%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明尿囊素鋁配合雷貝拉唑三聯(lián)療法治療胃潰瘍不僅能提高臨床治療效果，而且能降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。

2.5用于其他胃腸道疾病 腸易激綜合征是一種常見的慢性腸功能紊亂性疾病，吳先國等[12]通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，尿囊素鋁對于以腹瀉為主型的腸易激綜合征具有良好的治療效果。膽汁反流性胃炎是臨床上常見的胃炎，是由含有膽汁的十二指腸內(nèi)容物異常反流入胃所引起的胃黏膜病變。徐瑛[28]用枸櫞酸莫沙必利聯(lián)合尿囊素鋁治療膽汁反流性胃炎，既能結(jié)合反流至胃內(nèi)的膽酸，又可減少膽酸反流，對膽汁反流性胃炎引起的上腹痛、惡心、飽脹、嘔吐膽汁等癥狀均有較好的療效。疣狀胃炎又稱慢性糜爛性胃炎，與胃癌關(guān)系密切，合理治療可有效降低惡變概率。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，可對疣狀胃炎患者給予內(nèi)鏡下氬等離子凝固術(shù)治療，并聯(lián)用質(zhì)子泵抑制劑和黏膜保護(hù)劑、修復(fù)劑[29]。胡運(yùn)平[30]在奧美拉唑三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上行氬離子凝固術(shù)聯(lián)用尿囊素鋁對疣狀胃炎進(jìn)行治療，臨床療效較好。

2.6用于皮膚疾病 尿囊素鋁制劑外用可治療不同的皮膚疾病，包括熱創(chuàng)傷、凍傷、褥瘡和潰瘍等，其作為收斂劑并具有角質(zhì)分離的作用，與其水解產(chǎn)物尿囊素有關(guān)[31-32]。尿囊素具有角質(zhì)松解、消炎抑菌、抗刺激、麻醉鎮(zhèn)痛、促進(jìn)上皮組織修復(fù)以及加快傷口和潰瘍愈合的作用，是皮膚科外用制劑以及化妝品中的常用成分[33-35]。此外，尿囊素的存在還提高了鋁鹽的收斂作用，并消除了一些患者對鋁鹽過敏而產(chǎn)生的刺激。

3 不良反應(yīng)

服用尿囊素鋁后產(chǎn)生的不良反應(yīng)較少，個別會出現(xiàn)便秘、稀便或口干等癥狀，但并不嚴(yán)重。王娟等[36-37]對尿囊素鋁聯(lián)合雷貝拉唑治療活動期胃潰瘍的療效和不良反應(yīng)進(jìn)行了研究，在試驗中使用了尿囊素鋁聯(lián)合雷貝拉唑的試驗組出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀為口干和便秘，不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為5.26%，2.38%。在劉冬冬[38]的研究中，31例消化性潰瘍和27例胃炎患者在采用尿囊素鋁治療后，出現(xiàn)不良反應(yīng)的有4例，臨床癥狀為輕微腹瀉、腹痛和腹脹，持續(xù)2～3 d后未經(jīng)處理自行消失，患者的肝腎功能、血、尿常規(guī)及便常規(guī)與用藥前相比未出現(xiàn)顯著改變。

4 結(jié)語

尿囊素鋁臨床主治胃及十二指腸潰瘍和胃炎等疾病，已有約50年歷史，不僅可以單獨(dú)用藥，還可與多種藥物聯(lián)合用藥，增強(qiáng)對多種胃腸道疾病的治療效果并降低潰瘍的復(fù)發(fā)率。此外，動物實驗顯示，尿囊素鋁對于治療功能性消化不良也具有良好的效果。臨床研究發(fā)現(xiàn)，尿囊素鋁的不良反應(yīng)較少，停藥后可自行消失。隨著對其新適應(yīng)證更深入的藥理和臨床基礎(chǔ)研究，尿囊素鋁或?qū)⒕哂懈鼮閺V闊的臨床應(yīng)用前景。