慢性冠狀動脈綜合征二級預(yù)防的抗血小板及抗凝治療研究進(jìn)展

曾谷雨 袁晉青

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院，北京100037)

2019年歐洲心臟病學(xué)會(ESC)發(fā)布了《2019 ESC慢性冠狀動脈綜合征診斷和管理指南》。該指南將冠心病分為急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)和慢性冠狀動脈綜合征(chronic coronary syndrome，CCS)。CCS代替了以往穩(wěn)定性冠心病(stable coronary artery disease，SCAD)的概念，強(qiáng)調(diào)了冠心病的動態(tài)變化[1]。

阿司匹林是CCS患者抗血小板治療的基石，主要通過抑制環(huán)氧化酶途徑發(fā)揮抗血小板作用。低劑量阿司匹林已被證明可以降低高風(fēng)險患者主要不良心血管事件的發(fā)生率，然而在有效的二級預(yù)防措施干預(yù)后，每年仍有5%～10%的患者不良心血管事件復(fù)發(fā)，這提示現(xiàn)有的二級預(yù)防措施仍存在局限性[2]。因此，近年來尋找新的二級預(yù)防措施成為熱點。隨著新型P2Y12受體拮抗劑和新型口服抗凝藥(novel oral anticoagulant，NOAC)的出現(xiàn)，近期與之相關(guān)的臨床試驗為CCS患者的二級預(yù)防提供了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。現(xiàn)對CCS二級預(yù)防抗血小板和抗凝治療的進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 傳統(tǒng)口服抗凝藥和NOAC的使用

口服抗凝藥在心房顫動患者中使用廣泛，也可用于冠心病患者的二級預(yù)防。維生素K拮抗劑(vitamin K antagonist，VKA)是目前使用最廣泛的抗凝藥物，主要通過影響維生素K依賴的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ間接發(fā)揮抗凝作用，其中最具代表性的藥物為華法林。既往研究顯示，中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度的華法林與阿司匹林合用可減少SCAD患者主要終點事件的發(fā)生，但顯著增加患者的出血風(fēng)險，且并不降低病死率[3-4]。 同時華法林用藥時需嚴(yán)密監(jiān)測凝血功能，對于需長期服藥的患者極為不便。除伴心房顫動的CCS患者外，目前的指南并不推薦華法林作為CCS患者的二級預(yù)防藥物[1]。

不同于VKA，NOAC作用于單一靶點，可直接發(fā)揮抗凝作用，具有起效快、半衰期短、相互作用少等優(yōu)點，且服用時無需特殊監(jiān)測。NOAC包括達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班和伊度沙班。達(dá)比加群通過直接抑制凝血酶發(fā)揮抗凝作用，而利伐沙班、阿哌沙班和伊度沙班則通過抑制Xa因子發(fā)揮抗凝作用。ATLAS ACS 2-TIMI 51研究探究了利伐沙班在ACS患者中的作用。與安慰劑組相比，低劑量利伐沙班可有效降低ACS患者發(fā)生不良心血管事件的風(fēng)險和病死率，同時致命性大出血事件不增加[5]。

COMPASS研究進(jìn)一步探究了利伐沙班對穩(wěn)定性動脈粥樣硬化性心血管病患者的作用[6]。該研究共納入27 395例SCAD及外周動脈疾病(peripheral arterial disease，PAD)患者，隨機(jī)分為三組，分別給予阿司匹林100 mg/d加用利伐沙班2.5 mg(2次/d)、利伐沙班 5 mg(2次/d)和阿司匹林100 mg/d，平均隨訪23個月。研究結(jié)果顯示，與對照組相比，阿司匹林和利伐沙班聯(lián)合治療組中，以心源性死亡、心肌梗死和腦卒中為主要臨床終點事件的發(fā)生率降低(4.1% vs 5.4%，P<0.001)，雖然阿司匹林和利伐沙班聯(lián)合治療組大出血率增加(3.1% vs 1.9%，P<0.001)，但致命性出血率并不增加(0.2% vs 0.1%，P=0.32)，且患者臨床凈獲益增加；而利伐沙班單藥治療組中，主要臨床終點事件發(fā)生率并不低于阿司匹林組(4.9% vs 5.4%，P=0.12)，大出血率增加(2.8% vs 1.9%，P<0.001)，臨床凈獲益無顯著差異。基于上述研究，ESC指南建議對于具有高缺血風(fēng)險但不易發(fā)生出血事件的CCS患者，可考慮選擇利伐沙班加阿司匹林雙聯(lián)療法進(jìn)行二級預(yù)防(Ⅱa，A)，在指南中NOAC也得到了相較VKA更高優(yōu)先級的推薦[1]。

2 新型P2Y12受體拮抗劑的使用

P2Y12受體拮抗劑通過抑制P2Y12受體，進(jìn)而抑制血小板活化和血栓形成。其代表藥物包括氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等。為了探究P2Y12受體拮抗劑在CCS患者二級預(yù)防中的作用，研究者們也陸續(xù)開展了一些大型臨床試驗，相關(guān)臨床試驗內(nèi)容詳見表1。

氯吡格雷與P2Y12受體不可逆地結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮抗血小板作用，但由于CYP2C19基因多態(tài)性，其抗血小板作用具有不確定性。CAPRIE研究比較了氯吡格雷和阿司匹林單藥治療在心血管病患者中的作用，在既往心肌梗死亞組中，兩種藥物單藥治療并無顯著的療效差異(5.03% vs 4.84%，P=0.66)[7]。隨后進(jìn)行的CHARISMA研究表明氯吡格雷加小劑量阿司匹林雙聯(lián)抗血小板治療對動脈粥樣硬化性疾病患者的療效差異并無統(tǒng)計學(xué)意義(6.8% vs 7.3%，P=0.22)，但對患者進(jìn)行危險分層后，雙聯(lián)療法可降低出現(xiàn)癥狀的患者(如缺血性腦卒中及心肌梗死患者)的主要終點事件的發(fā)生率(6.9% vs 7.9%，P=0.046)。該研究提示雙聯(lián)療法對高缺血風(fēng)險患者的益處[8]。一項對CHARISMA研究的事后亞組分析，將CHARISMA研究中有心肌梗死、缺血性卒中和有癥狀性PAD病史的患者重新組成類CAPRIE隊列[9]。其亞組分析顯示，雙聯(lián)療法降低了既往心肌梗死亞組的主要終點事件發(fā)生率(6.6% vs 8.3%，P=0.031)，與CAPRIE研究中既往心肌梗死亞組相對比，或許說明雙聯(lián)療法較單藥治療對既往心肌梗死患者療效更佳。

與氯吡格雷不同，替格瑞洛是可逆的P2Y12受體拮抗劑，不需要經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物而發(fā)揮作用，故替格瑞洛相較氯吡格雷的抗血小板作用可預(yù)測性更高。與氯吡格雷相比，替格瑞洛和阿司匹林的雙聯(lián)療法對ACS患者療效更好，且不增加大出血事件的總發(fā)生率，同時還降低了全因死亡率[10]。

對于CCS患者，目前尚無將替格瑞洛與氯吡格雷直接對比的相關(guān)臨床試驗。

PEGASUS-TIMI 54研究探索了在既往1～3年內(nèi)發(fā)生過心肌梗死且伴高危因素的高風(fēng)險CCS患者中(高危因素包括：年齡>65歲，需要藥物干預(yù)的糖尿病，兩次心肌梗死，冠狀動脈多支病變或慢性腎功能不全)，阿司匹林和替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療相對于阿司匹林單藥治療的有效性和安全性[11]。3年隨訪結(jié)果顯示，小劑量阿司匹林加替格瑞洛的雙聯(lián)療法可降低患者的缺血事件發(fā)生率，但也顯著增加出血率(具體數(shù)據(jù)見表1)。替格瑞洛90 mg/d、60 mg/d兩種劑量療效相似，但60 mg劑量組呼吸困難和出血的發(fā)生率較90 mg劑量組低，因此藥物安全性和服藥依從性更好。亞組分析結(jié)果表明，既往心肌梗死且伴有糖尿病、冠狀動脈多支病變或PAD的患者中，替格瑞洛對缺血事件復(fù)發(fā)風(fēng)險的降低程度更為顯著[12-14]。故阿司匹林加入小劑量替格瑞洛的雙聯(lián)療法對高風(fēng)險CCS患者是最有益的。

THEMIS研究試圖進(jìn)一步縮小受益人群的范圍，討論了小劑量阿司匹林加用替格瑞洛的雙聯(lián)療法在較低風(fēng)險人群中的療效[15]。該研究納入研究對象為CCS伴糖尿病，但無心肌梗死/腦卒中病史的患者，平均隨訪時間為39.9個月。隨訪結(jié)果表明，加用替格瑞洛可以降低以心源性死亡、心肌梗死和腦卒中為主要終點事件的發(fā)生率(7.7% vs 8.5%，P=0.04)，雖然增加了心肌梗死溶栓試驗大出血率(2.2% vs 1.0%，P<0.001)，如顱內(nèi)出血(0.7% vs 0.5%，P=0.005)的發(fā)生率，但并不增加致命性出血率(0.2% vs 0.1%，P=0.11)。且阿司匹林加用替格瑞洛組中，顱內(nèi)出血率的增加主要來源于創(chuàng)傷性顱內(nèi)出血的增加，而非自發(fā)性或程序性顱內(nèi)出血的增加。綜合來看，兩組的探索性不可逆損害的聯(lián)合結(jié)果(包括全因死亡、心肌梗死、腦卒中、致命性出血或顱內(nèi)出血)并無顯著差異(10.1% vs 10.8%，HR=0.93，95%CI0.86～1.02)。因此，對于有糖尿病但無心肌梗死或腦卒中的較低風(fēng)險CCS患者來說，阿司匹林加替格瑞洛的雙聯(lián)療法獲益并不顯著。

鑒于上述研究結(jié)果，ESC指南建議，對高缺血風(fēng)險但出血風(fēng)險不高的患者，也可采用阿司匹林加用氯吡格雷或替格瑞洛的雙聯(lián)療法進(jìn)行二級預(yù)防(Ⅱa，A)[1]。

3 總結(jié)

盡管阿司匹林單藥治療被廣泛應(yīng)用于CCS患者的二級預(yù)防中，但對于一些高危CCS患者來說，應(yīng)用阿司匹林加NOAC或P2Y12受體拮抗劑的雙聯(lián)療法可能會有更大的受益。對CCS患者的進(jìn)一步分層管理很有必要，特別是對于一些具有高危因素的患者，對CCS患者的二級預(yù)防管理應(yīng)做到更精細(xì)和更個體化。這也需要后續(xù)更多的臨床試驗來對臨床醫(yī)生的決策進(jìn)行指導(dǎo)。