焦慮與冠狀動脈痙攣：不容忽視的風險

董天慧 周力 陳暉

(首都醫科大學附屬北京友誼醫院心內科，北京100050)

隨著社會發展，現代人心理疾病越來越多，影響著人們的日常生活，甚至帶來不良后果。van Dijk等[1]發現焦慮會增加患者經皮冠狀動脈介入治療術后10年內全因死亡風險 (HR=1.50，95%CI1.14～1.98)，需引起臨床醫師關注。筆者在臨床工作中也發現較多有焦慮情緒的患者自覺心絞痛發作強烈，但行冠狀動脈造影檢查未見明顯狹窄，多考慮為冠狀動脈痙攣(coronary artery spasm，CAS)引起的變異型心絞痛可能。同時反復發作的心絞痛會再一次增加患者的焦慮情緒，二者相互影響，形成惡性循環。因此，了解焦慮與CAS之間的影響機制及臨床表現并予早期治療，對改善患者預后有重要意義。現就焦慮與CAS之間的影響、作用機制以及治療方面進行綜述。

1 焦慮與CAS

焦慮是人們身處壓力環境時的適當反應，當這種情緒難以控制時，就被認為是一種病理性疾病。包括焦慮情緒、焦慮狀態、焦慮障礙，后二者可伴多種軀體癥狀，如肌肉緊張、頭部不適、口干、出汗、易怒、不安、易疲勞、失眠、注意力難以集中和坐立不安等。長期患有焦慮狀態或焦慮障礙的人群不僅工作效率降低，甚至嚴重影響日常生活而需積極處理[2-3]。焦慮障礙中較為常見的一種分型為廣泛性焦慮癥(generalized anxiety disorder，GAD)，指至少6個月不明原因的持續過度焦慮，對日常事件的反復擔憂。焦慮障礙在美國的年患病率為21.3%，在全球范圍的年患病率為11.6%[4]。國內多中心、大樣本調查顯示，焦慮障礙患病率在綜合醫院就診患者中占8%，遠高于一般人群患病率[5]。Roest等[6]對焦慮與冠心病發病風險之間的關系做了一項meta分析，發現焦慮是冠心病及心源性死亡的獨立危險因素(HR=1.26，95%CI1.15～1.38，P<0.000 1；HR=1.48，95%CI1.14～1.92，P=0.003)。de Hert等[7]也發現焦慮可能與冠心病風險的增加獨立相關(RR=1.41，95%CI1.23～1.61，P<0.000 1)。還有多篇文獻表明焦慮在新發冠心病、心臟不良事件的發生以及年輕患者的急、慢性心血管疾病發展過程中均起到一定作用[8-10]。因此焦慮在冠心病患者中的風險不容忽視。

CAS是一種缺血伴非阻塞性冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)，其通過血管收縮使正?；騽用}粥樣硬化的冠狀動脈管腔變窄，減少心肌血流，在缺血性心臟病的發病機制中起著重要作用[11-12]。由CAS引起的胸痛又可稱為血管痙攣型心絞痛或冠狀動脈痙攣型心絞痛，其臨床表現為夜間或凌晨發作心絞痛，為靜息痛，有時伴有冷汗、惡心甚至暈厥，心電圖常表現為一過性的ST段抬高或壓低、T波振幅增加和負向U波[11-12]。已證實，氧化應激、內皮功能障礙、慢性炎癥反應和自主神經系統失衡在CAS的發生中起著重要作用，其通過增加冠狀動脈平滑肌細胞Ca2+敏感性引起冠狀動脈過度收縮[12-16]。

2 焦慮促進CAS的發生

有文獻報道焦慮可促進CAS的發生。Hung等[17]將研究對象分為CAS組、新發阻塞性CAD組及控制對照組(既無CAS亦無冠狀動脈狹窄病變的普通人群)，對CAS組與新發阻塞性CAD組、CAS組與控制對照組分別作傾向得分匹配后發現，新發CAS組患者的焦慮患病率明顯高于新發阻塞性CAD組患者和控制對照組患者(38.7% vs 22.6%，P<0.001；38.6% vs 10.1%，P<0.001)。與新發阻塞性CAD組及控制對照組相比，焦慮具有更高的發展成CAS的風險(與新發阻塞性CAD組比較：OR=2.29，95%CI2.14～2.45，P<0.001；與控制對照組比較：OR=5.20，95%CI4.72～5.74，P<0.001)。因此該文章提出和普通人群或新發阻塞性CAD患者相比，焦慮更是CAS的獨立危險因素。Mehta等[18]依據以上研究討論了CAS與情緒壓力(如焦慮狀態)之間的關系，認為情緒壓力通過交感神經系統激活、炎癥、氧化應激、內皮功能障礙和平滑肌細胞失調等引起CAS。在中國，霍燕飛[19]研究了焦慮和冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)的關系，該研究通過漢密爾頓焦慮量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)來評估患者是否處于焦慮狀態，隨后進行冠狀動脈造影檢查并將其分為非慢血流組(對照組)及慢血流組(試驗組)，對比發現對照組HAMA評分低于試驗組[(4.32±0.48)分 vs (5.57±0.65)分]，差異有統計學意義(P<0.05)。由此認為焦慮狀態是CSF的相關危險因素。國外也有研究表明焦慮與CSF相關，且其嚴重程度與焦慮嚴重程度顯著相關[20]。而CSF可能通過減少冠狀動脈血供引起CAS。

2.1 焦慮引起內皮功能障礙促進CAS發生

血管內皮功能障礙是冠心病患者血管病變的重要原因及始因。上述已提及CAS與血管內皮功能障礙有關。而焦慮可能通過不同方面引起血管內皮損傷。Santos等[21]研究發現同年齡、性別、種族的人群中，焦慮癥狀越多或者診斷GAD的患者越多，頸動脈內膜增厚值越高(β=0.010，P=0.049)。還有文獻[22]研究焦慮對老年高血壓患者血壓變異性、內皮素-1與一氧化氮(NO)的影響，發現焦慮程度越明顯，患者血壓變異性越大[(10±3)mg Hg vs (14±3)mg Hg，P<0.001](1 mm Hg=0.133 3 kPa)，血清內皮素-1水平越高[(58.39±25.23)ng/L vs (95.38±21.73)ng/L，P<0.001]，NO水平越低[(80.86±5.62)μmol/L vs (66.99±4.12)μmol/L，P<0.001]，從而引起并加重患者血管內皮損害，出現一系列心血管疾病，如冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成和CAS等[23]。

2.2 焦慮引起自主神經功能紊亂促進CAS發生

自主神經系統在心血管疾病中起著關鍵作用，如高血壓發病機制中，交感神經活性升高分泌兒茶酚胺增多，引起阻力小動脈收縮增強導致血壓升高。前文已提及自主神經功能紊亂與CAS相關。通過牟艷麗等[24]的研究發現伴有焦慮癥的冠心病患者自主神經功能紊亂更嚴重。該研究將研究對象依據焦慮自評量表分成伴焦慮障礙組及單純冠心病組，對比患者心率變異性從而觀察兩組自主神經功能損害情況，通過相鄰NN之間>50 ms的數量占總竇性心搏數量的百分比(PNN50)、相鄰RR間期差值均方根(RMSSD)等指標來反映心率變異性，最后發現伴焦慮障礙組PNN50、RMSSD明顯低于單純冠心病組[兩組PNN50、RMSSD對比結果：(5.19±3.08)% vs (7.76±3.82)%，P<0.05；(23.07±6.85)ms vs (33.47±9.73)ms，P<0.05]。由此得出焦慮的冠心病患者心率變異性會明顯降低，提示自主神經功能嚴重損害。Fu等[25]研究了圍絕經期和絕經后潮熱婦女的焦慮癥狀和心臟自主神經功能之間的關系。該研究選擇40～59歲的女性，以焦慮調查問卷為標準納入121例女性，最后發現焦慮越重，患者會有更高的心臟交感神經活性和更低水平的靜息心臟副交感神經活性，從而使自主神經活動紊亂，最后可能導致心血管疾病的發生。Sakata等[26]曾研究CAS區域的交感神經活性與血管痙攣型心絞痛疾病活動之間的關系，該實驗通過碘-123標記的間碘芐胍使心臟交感神經支配區域顯像來評估交感神經活性。間碘芐胍是一種去甲腎上腺素類似物，其攝取減少和/或釋放增加都被認為是交感神經末梢支配障礙或去神經的結果。該研究發現與CAS穩定期患者相比，CAS活動期患者前降支區域的交感神經間碘芐胍洗脫率明顯降低，即間碘芐胍釋放減少，提示在CAS活動期交感神經活性增高[(-4.5±7.1)% vs (5.6±8.1)%，P<0.01]。通過以上分析可認為焦慮引起自主神經功能紊亂促使CAS發生。

2.3 焦慮引起炎癥反應促進CAS發生

血管炎癥反應是冠心病的又一發病因素。動脈壁的急性和慢性炎癥反應是血管內皮功能障礙的機制之一[23]，從而引起血管內皮損傷，形成冠狀動脈粥樣硬化斑塊或引發CAS。Costello等[27]通過meta分析和系統評價研究了外周炎癥細胞因子與GAD的關系，經分析發現在兩項或多項研究中，與對照組相比，GAD患者的C反應蛋白、γ干擾素和腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor-α，TNF-α)水平顯著升高，但只有C反應蛋白有足夠的meta分析數據，結果提示GAD患者的血清C反應蛋白水平顯著高于對照組(SD=0.38，95%CI0.06～0.69；Z=2.36，P=0.02)，該文章認為有初步證據表明GAD患者體內有炎癥反應。還有學者[28]分析焦慮障礙及抑郁障礙二者合并冠心病患者的血清CA125和TNF-α水平。該試驗將研究對象分為冠心病伴焦慮抑郁障礙組(ADC組)、冠心病不伴焦慮抑郁障礙組(NADC組)以及對照組(同期進行健康體檢者)。對比發現ADC組患者血清CA125和TNF-α水平明顯升高，且CA125和TNF-α水平與冠心病合并焦慮抑郁障礙呈正相關[ADC組與NADC組的CA125和TNF-α水平分別為：(43.41±5.94)U/mL vs (37.23±11.62)U/mL，P<0.05；(43.68±9.02)ng/L vs (34.38±8.69)ng/L，P<0.05。ADC組與對照組的CA125和TNF-α水平分別為：(43.41±5.94)U/mL vs (19.78±3.92)U/mL，P<0.05；(43.68±9.02)ng/L vs (28.36±7.86)ng/L，P<0.05。CA125：r=0.31，TNF-α：r=0.54]。該研究認為焦慮抑郁障礙可能是通過上調血清CA125和TNF-α濃度進一步加重冠心病患者病情。另外還有文章報道高敏C反應蛋白是CAS的重要危險因素[13，29]。綜合以上分析考慮焦慮可能通過增加患者體內炎癥反應，產生炎癥細胞因子引起血管內皮功能障礙，促使CAS發生。

3 CAS加重焦慮狀態

焦慮患者常表現為難以控制的過度、持續擔憂。CAS反復發作引起的慢性疼痛會加重患者的焦慮情緒，不利于疾病的恢復。de Heer等[30]選取803例確診冠心病的患者，通過醫院焦慮抑郁量表(hospital anxiety and depression scale，HADS)評估患者焦慮狀態，Rose Angina問卷評估有無胸痛癥狀。對患者每隔6個月進行一次焦慮及胸痛調查，時間共計30個月。研究發現胸痛患者在基線后的所有時間點都有更嚴重的焦慮癥狀(胸痛與焦慮評估的關聯性：0.90～0.95)。這一研究表明胸痛在很大程度上增加了焦慮風險，且認為臨床上更嚴重的焦慮癥狀往往是疼痛的后果，而不是原因。Gerrits等[31]選取614例無焦慮癥患者對其慢性疼痛進行等級評估并進行4年隨訪，結果有7.8%的參與者出現焦慮障礙且焦慮發作與疼痛程度有關(HR=1.44，95%CI1.03～2.02，P=0.035)。還有文章提及慢性疼痛是情緒障礙的首要決定因素之一，其中焦慮也是慢性疼痛患者經常診斷的情緒障礙之一[32]。另外，也有研究發現冠心病會增加焦慮情緒甚至增加焦慮癥患病率，考慮與更重的臨床癥狀、更長的住院時間有關[30，33]。

焦慮患者因以上各種機制引發CAS，而CAS的發作也可能成為患者焦慮情緒產生的原因，嚴重者可發展為焦慮障礙，影響患者日常生活。故不論是焦慮還是CAS，一旦發現需積極就診，以免進一步加重病情。

4 焦慮合并CAS的治療

焦慮通過各種機制促使CAS的發生，而患者因確診為冠心病或經常發作胸痛會進一步加重焦慮情緒。此時有必要對焦慮合并CAS患者進行一定的治療。僅有焦慮情緒的CAS患者可予心理指導或自我調節，而已發展為焦慮狀態或焦慮障礙者，則需及時就診。

4.1 抗焦慮治療

4.1.1 認知行為療法

認知行為療法(cognitive behavioral therapy，CBT)被認為是對焦慮患者的一線治療方案，通過使其正確認識事情的本質，減少對負性事件的過于擔憂而減輕患者的焦慮情緒，教導患者通過識別并自我調整導致焦慮狀態的思想和行為來監控自身情緒[34]。Reavell等[34]做了一項研究，目的是評估CBT對心血管疾病患者焦慮的療效如何，結果發現CBT組患者焦慮評分顯著低于對照組(SD=-0.34，95%CI-0.65～-0.03，P=0.03，I2=71%)，由此認為CBT能有效減輕心臟病患者的焦慮狀態。多項研究也發現瑜伽或進行其他種類運動的人群能更好地維持軀體連貫性，減輕焦慮癥狀并改善患者的生活質量，強調焦慮患者的身心互動[35-36]。

4.1.2 藥物治療

Chen等[37]對焦慮患者的藥物治療進行meta分析，發現去甲腎上腺素-多巴胺再攝取抑制劑(SMD=-1.84，95%CI-3.05～-0.62)、去甲腎上腺素能和特異性血清素能抗抑郁藥(SMD=-0.91，95%CI-1.62～-0.20)、褪黑素受體激動劑(SMD=-0.68，95%CI-1.15～-0.21)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs)(SMD=-0.67，95%CI-0.90～-0.43)、阿扎哌隆類抗焦慮藥(SMD=-0.58，95%CI-1.00～-0.17)、抗驚厥藥(SMD=-0.56，95%CI-0.85～-0.28)、血清素-去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SMD=-0.54，95%CI-0.79～-0.30)和苯二氮卓類抗焦慮藥(SMD=-0.40，95%CI-0.65～-0.15)均比安慰劑組產生更大的作用，且發現大多數藥物干預比心理干預的效果更好。這提示抗焦慮藥物選擇的必要性和廣泛性。還有研究[38]證實抗焦慮藥物聯合CBT治療GAD效果更佳。該研究選取65例中重度GAD患者作為研究對象，以治療后使用HAMA量表進行評分對比CBT聯合SSRIs類藥物治療與單獨使用SSRIs類藥物治療GAD的療效差異，結果發現藥物聯合CBT的效果優于單純使用藥物治療(總有效率：97% vs 84%，P<0.05)。

4.2 抗CAS治療

上述提及CAS是因冠狀動脈平滑肌細胞Ca2+敏感性增加而引起冠狀動脈過度收縮，鈣通道阻滯劑通過阻斷Ca2+進入平滑肌細胞內，對治療CAS特別有效[12]，尤其非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，能減少因CAS所致室性心律失常的發生[39]。他汀類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑類藥物也有助于減少CAS的發作[12]。改善微循環的藥物如硝酸酯類、尼可地爾等可能也會有效改善患者臨床癥狀。同時也需減少CAS的誘因，如飲酒、劇烈運動、情緒激動、遇冷和服用易誘發CAS的藥物(如兒茶酚胺類藥物)等。

當CAS引起的心絞痛患者通過HAMA、焦慮自評量表、HADS-A量表或焦慮調查問卷等明確診斷GAD或處于焦慮狀態時，筆者推測可通過CBT以及必要時加用抗焦慮藥物治療焦慮癥狀從而減少CAS發作，但這需進一步試驗證實。又或是患者未達焦慮狀態但有焦慮情緒時，這也提醒心內科醫生需關注患者的心理健康并作出及時的心理疏導，必要時建議患者尋求心理醫生。有效改善焦慮情緒，有助于心血管疾病恢復。

5 結語

通過以上分析，筆者認為焦慮通過內皮功能障礙、自主神經功能紊亂及炎癥反應等機制促使CAS發生，并發現焦慮狀態或焦慮障礙是CAS的相關危險因素。這強調了對焦慮合并CAS患者抗焦慮治療的必要性。筆者推測抗焦慮治療聯合抗CAS藥物治療能有效改善患者預后，但目前此方面研究尚少。

心理疾病已逐漸成為現代人的普遍疾病，焦慮狀態或焦慮障礙不僅會降低患者生活質量，還會對器質性疾病的進展產生一定影響，焦慮癥狀嚴重者甚至會有自殺傾向[40]，為人們本就不易的生活加上隱形負擔。這表明有必要關注患者心理健康及因其帶來的軀體疾病，同時也提醒并呼吁臨床醫生在對患者治療的過程中應注意患者身心健康，以生物-心理-社會醫學模式更全面地救治患者。