POEMS綜合征分子機制及診治新進展

徐肖飛 黃健*

POEMS 綜合征是一種罕見的克隆性漿細胞疾病，包括：多發性周圍神經病變、臟器腫大、內分泌病變、M蛋白、皮膚改變［1］。隨著對疾病認識的深入，發現這5 個特征并非是確診所必須，而其他的重要疾病特征也可能未包含在這5 個詞中，如：視乳頭水腫、血管內皮生長因子（VEGF）水平升高、肢體水腫或漿膜腔積液、紅細胞增多或血小板增多等［2］。目前對于POEMS 綜合征的發病機制尚未完全了解，一些觀點提出可歸因于漿細胞增生異常與炎性細胞因子水平的增加［3］。近年來，對于POEMS 綜合征的治療方法尚未統一，但隨著檢測方法的豐富、小分子藥物及靶向藥物的面世，可對患者進行風險評估后選擇合適的治療方案。本文將對POEMS 綜合征近年來在與發病與疾病進展相關的分子機制及診治方面取得的進展進行闡述。

1 細胞因子

VEGF 是一種能夠影響血管通透性和促進血管生成的因子，在POEMS 綜合征患者中發現明顯升高，可作為POEMS綜合征的獨特診斷標準［4］。過高的VEGF 水平可能在POEMS綜合征的血管外容量超負荷、骨損傷、乳頭水腫、腎小球血管瘤和動脈病變中起致病作用。VEGF 還會導致微血管通透性增加和神經內膜損傷，改變血-神經屏障從而導致繼發性缺血性微血管病變和慢性神經纖維軸突損傷［3］。大多數研究將VEGF水平增高主要歸因于POEMS綜合征中漿細胞增殖異常，因抗漿細胞治療后VEGF 水平降低。WANG 等［5］發現骨髓漿細胞在mRNA 和蛋白水平上都有明顯的VEGF 表達，認為骨髓漿細胞是VEGF 的主要來源。但NAGAO 等［6］研究發現與多發性骨髓瘤（MM）或意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（MGUS）相比，POEMS 綜合征漿細胞中未檢測到VEGF 相關基因的突變，血管內皮生長因子A 的表達水平無顯著差異。因此，需要進一步研究確定漿細胞是否是VEGF 的主要來源。2016 年國內學者研究發現血清β 膠聯降解產物（β-CTX）和VEGF 值之間有相關性（P=0.021），表明β-CTX 也可用于POEMS 綜合征的診斷、預后和隨訪［5］。最新報道發現POEMS綜合征患者的血清脂質體與正常人不同，其脂肪酰基和甘油酯下降，治療后脂肪酰基和甘油酯升高［7］。VEGF 水平升高可能與脂質異常相關，但這需要更進一步的研究來驗證。

抗VEGF 單克隆抗體（貝伐珠單抗）治療效果不佳和抗漿細胞靶向治療后血管內皮生長因子水平降低等相關的結果也表明，VEGF 可能是疾病產生的下游介質，而不是POEMS綜合征病因的起始因子［8］。POEMS 綜合征中發現有其他促血管生成和促炎因子的升高，如堿性成纖維細胞生長因子、肝細胞生長因子、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6 和白細胞介素-12。雖然這些細胞因子不如VEGF 特異和明顯，但其可能與POEMS 綜合征的病理生理有關［9］。MICHIZONO 等［10］發現POEMS 綜合征患者中基質金屬蛋白酶（MMP）和基質金屬蛋白酶膜的抑制劑（TIMP）水平明顯高于其他神經系統疾病患者和健康者，且VEGF 水平與TIMP-1 水平呈正相關。已發現MMP 參與免疫性脫髓鞘神經病變，提示MMP 水平增高或可能與POEMS 綜合征的神經病變有關。有個例報道POEMS 綜合征患者轉化生長因子-β1（TGF-β1）升高［11］。已有發現TGF-β1 與炎性脫髓鞘神經病變和糖尿病神經病變有關，但目前尚無證據能夠證實POEMS 綜合征的神經病變與TGF-β1 有關。

2 染色體異常

細胞遺傳學和熒光原位雜交（FISH）分析在評估多發性骨髓瘤預后中有重要意義［12］。IgH 基因位點易位，包括t（4；14）和t（14；16），以及17 缺失，在MM 中均提示預后不良。而del（13）對預后有中性影響，t（11；14）似乎具有有利或中性的預后意義。盡管目前尚未在POEMS 綜合征中發現具有特異性的染色體異常，但已有部分報道POEMS 綜合征中存在一些染色體異常。BRYCE 等［13］通過FISH 分析發現，與MM和淀粉樣變性相比，POEMS 綜合征t（11；14）和del（17p）發生率較低，而這三種疾病的del（13）發生率相似。KANG等［14］對20 例POEMS 綜合征患者骨髓中漿細胞進行細胞遺傳學分析發現，65%POEMS 綜合征中具有多發性骨髓瘤常見的細胞遺傳學異常，14q32（IgH）易位占45%，其中t（4；14）和t（11；14）分別占15%和25%。此外，25%患者存在del（13），20%患者存在1q21 擴增。在POEMS 綜合征出現的IgH易位中，t（11；14）是最常見的易位，其突變頻率高于MM。值得注意的是，t（11；14）也是MM 中最常見的IgH 突變，盡管仍有爭議，通常與良好或標準的預后相關。考慮到t（11；14）在MGUS 和POEMS 綜合征中的高頻率，這種突變可能以某種方式導致這些疾病的惡性程度較低。在MM 中，t（4；14）通常預示著預后不良，在POEMS 綜合征中可能有相似的影響。與MM 相比，較低的獲得性1q21 和del（17p）的發生率可能是POEMS 患者生存期更長的原因。研究發現除IgH 易位的患者更易出現乳頭水腫，細胞遺傳學異常與其余臨床特征包括M蛋白類型、骨髓中漿細胞的百分比、VEGF 水平、器官受累和ONLS 評分間無相關性［14］。其也發現三名合并Castleman 病的患者都存在染色體異常，分別為t（4；14）、t（11；14）和del（13q）；具有IgG 型M 蛋白的4 名患者中有3 名（75%）存在IgH 易位［14］。NAGAO 等［6］發現POEMS 綜合征患者漿細胞中存在del（13）、add（1q21）和超二倍體等染色體異常，由于這些遺傳事件也可以在MGUS 中觀察到，提示MGUS 和POEMS綜合征漿細胞的克隆發育存在部分重疊。

3 基因突變

POEMS綜合征輕鏈95%為λ型，而單克隆性免疫球蛋白λ 輕鏈可變區（IGLV）基因重排來源于IGLV1-44 或IGLV1-40 胚系序列［15］。BENDER 等［16］采用高通量測序法發現29個輕鏈克隆序列中有24 個（83%）來自IGLV1-40 和IGLV1-44 種系基因，以及2 個來自密切相關的IGLV1-36 基因，且均與IGLJ3*02 連接基因相關，證實POEMS 綜合征中免疫蛋白輕鏈區域編碼基因存在高度限制。這些限制性的λ 鏈可能與VEGF 相關蛋白相互作用，參與VEGF 的分泌。LI 等［17］發現IGLV1-44 陽性的患者比IGLV1-40 陽性的患者年齡更大，但IGLV1-40 陽性的患者在周圍神經病變、視乳頭水腫和多毛癥等方面更嚴重，表明IGLV 基因影響POEMS 綜合征的臨床特征。因此，未來IGLV 種系的分類可用于制定POEMS 綜合征的風險分層治療策略，即IGLV1-40 陽性的在疾病過程中可能發展為嚴重神經病變的患者應該接受更積極的治療，而IGLV1-44 陽性的患者可接受較少的積極治療，以避免發生與治療相關的并發癥。另外有研究發現大多數POEMS 綜合征患者IGLV 基因重排的克隆大小與病程相關，但與POEMS 綜合征患者的初始疾病狀態沒有直接關系［18］。

NAGAO 等［6］研究結果提示，存在7 個復現性基因突變，包括KLHL6、LTB、EHD1、EML4、HEPHL1、HIPK1 和PCDH10，其中KLHL6 是發現突變頻率最高的基因（20%，4/20）。KLHL6 主要局限在生發中心的B 細胞中表達，編碼kelch 樣蛋白6。KLHL6 突變在各種生發中心后B 細胞腫瘤患者中已有報道，如IGHV 突變的慢性淋巴細胞白血病、邊緣區淋巴瘤、MGUS 和MM［6］。KLHL6 在不到5%的MM 樣本中突變，最近被認為是一種新的MM 驅動基因［19］。這些基因突變尚不清楚是否和POEMS 綜合征的發病機制有關，需要進一步的研究確定這些突變是伴隨突變還是驅動突變。同時尚未在POEMS 綜合征中發現MM 常見的驅動基因突變，如NRAS、KRAS、BRAF 和TP53。POEMS 綜合征漿細胞與MM 和MGUS的漿細胞表達譜亦大不相同［6］。與MM 相比，POEMS 綜合征中與免疫反應或細胞粘附相關的通路中基因表達上調，而在與腫瘤發生相關的通路中基因表達下調；與MGUS 相比，通路的改變無統計學意義，但和POEMS 綜合征與MM 比較有相似的趨勢，這提示與免疫反應或細胞粘附相關的通路可能與POEMS 綜合征的發病機制有關［6］。POEMS 綜合征漿細胞中的突變是由活化誘導的胞嘧啶脫氨酶（AID）觸發的。

最新報道1 例POEMS 綜合征合并Castleman 病的患者，通過全外顯子組測序、三維建模和蛋白質穩定性分析表明，PDLIM5 基因V49G 突變導致蛋白質不穩定，可能在這一疾病周圍神經病的發病機制中起關鍵作用［20］。PDLIM5 具有促進神經發育的功能，其與DNA 結合抑制因子-2 結合，導致其滯留在細胞質中，失去對核轉錄的抑制作用，從而促進軸突生長和分支［21］。對于POEMS 綜合征與PDLIM5 間的關系尚需要更多的研究證實。

4 治療進展

POEMS 綜合征目前尚無標準治療方案，但不同危險分層的患者應選擇恰當的治療。對于骨髓活檢未發現克隆性漿細胞的孤立性骨病變的患者，一線治療應選擇放療；對于廣泛局限性漿細胞病或溶骨性浸潤或在完成放療后3～6 個月內疾病進展的患者應接受系統治療［2］。一線治療選擇是以外周血自體干細胞移植（ASCT）為基礎，聯合低劑量或高劑量的烷化劑誘導。其余抗漿細胞治療包括馬法蘭聯合地塞米松（MD方案）、來那度胺聯合地塞米松（RD 方案）、硼替佐米聯合地塞米松（BD 方案）等。以B 細胞成熟抗原為靶點的嵌合抗原受體T 細胞免疫療法（Anti-BCMA CAR-T）和達雷木單抗的使用也給進展或復發患者的治療提供新的選擇。

4.1 自體造血干細胞移植（ASCT）ASCT 可以使POEMS 綜合征患者得到血液學的緩解，對于器官功能改善也能夠有效提高，是目前最為推薦的治療POEMS 綜合征的方法之一［22］。SAINI 等［23］分析16 例接受ASCT 治療的POEMS 綜合征患者的遠期療效，結果顯示4 年無進展生存（PFS）率和總生存（OS）率分別為80.2%與100%，10 年PFS 率和OS 率分別為59.4%與80%，且無移植相關的死亡。移植前誘導治療能夠降低VEGF 水平，而正常VEGF 環境可以減少并發癥和不良反應的發生［24］。LI 等［25］發現接受移植前誘導治療組較未接受誘導治療組早期并發癥少（OR 0.17，95%CI 0.04～0.71；P=0.015），有更好的PFS（5 年PFS 率 95%對61%，P=0.004），并且年齡大、病程長、有胸腔積液患者易發生不良反應和移植相關并發癥。

4.2 馬法蘭、來那度胺、硼替佐米 對于不能行ASCT 的患者，可選擇其它抗漿細胞治療，如MD 方案、RD 方案、BD方案。研究證明馬法蘭和地塞米松聯合治療是有效的，且耐受性良好［4］。沙利度胺在POEMS 綜合征中治療有效，但是其所致的周圍神經病變是一種潛在的不良反應［26］。來那度胺作為新一代藥物，沒有周圍神經病變的毒性，更適合長期治療，且已經證實RD 方案能降低血清VEGF 水平，并對癥狀改善治療效果可觀［27-28］。伊沙佐米、來那度胺、地塞米松三藥聯合方案值得進一步研究。DISPENZIERI 等［29］對11 例POEMS 綜合征患者使用伊沙佐米、來那度胺、地塞米松三藥聯合的方案進行治療，中位隨訪時間為16 個月，VEGF 完全反應率為72%，2 例患者死于疾病進展，1 例在治療過程中進展。硼替佐米是蛋白酶體活性的可逆抑制劑，研究證實硼替佐米為基礎的方案治療POEMS 綜合征是安全和有效的，可以作為一線或者挽救治療的一個選擇方案［30-31］。在多發性骨髓瘤治療過程中，硼替佐米引起的神經痛或者外周感覺神經病是一種常見的劑量限制性副作用，因此減少這種影響也是需要考慮的。

4.3 Anti-BCMA CAR-T 方案 研究表明Anti-BCMA CAR-T方案對包括MM 在內的惡性血液病有良好的治療效果。XU等［32］報道1 例來那度胺治療后進展的POEMS 綜合征患者，再接受Anti-BCMA CAR-T 方案治療后獲得緩解的個例。患者輸注CAR-T 細胞短時間內VEGF 水平開始下降，并達到VEGF 完全反應，輸注CAR-T 細胞60 天后神經病變改善，在輸注90 天后達到完全血液學反應，期間出現了一次1 級細胞因子釋放綜合征。因Anti-BCMA CAR-T 治療方案較少，以后可以選擇更多病例證明其效果。

4.4 達雷木單抗 達雷木單抗能與CD38 特異性結合，通過多種機制能夠有效地殺傷腫瘤細胞，被用于治療難治、復發MM 患者［33］。KHAN 等［31］有報道1 例ASCT 治療后復發的患者先給與伊沙佐米、來那度胺以及地塞米松聯合治療1 個月后，改用來那度胺聯合達雷木單抗，最后獲得了血液學完全緩解，神經病變有所改善，作者提出這種聯合用藥安全有效，是無法行自體移植患者的治療代替選擇，值得在POEMS綜合征中進一步探索。

4.5 支持治療 支持治療包含物理康復、針灸治療、內分泌替代、使用阿司匹林或低分子肝素等預防血栓。其中預防血栓較為重要，因為血栓為POEMS 綜合征較為常見的并發癥。確診后至少使用阿司匹林進行預防血栓，是否使用低分子肝素及華法林應進行風險評估［2］。SAYAR 等［34］回顧性分析83例POEMS 綜合征患者的血栓發生事件，在靜脈和動脈血栓事件發生率為42%（35/83），動脈事件比靜脈事件多，且大多數是發生在疾病活動期和非治療的狀態，表明更可能是疾病本身為血栓形成的驅動因素。

5 小結

POEMS 綜合征中VEGF 水平增高在其發病及進展中起重要作用。染色體異常、基因突變在誘導其發病及進展過程中發揮一定作用，尚待更多研究闡明。目前POEMS 綜合征尚無標準治療方案。沙利度胺和硼替佐米由于可使誘發神經病變的風險增加，應謹慎使用。誘導化療聯合ASCT 方案證明是有效的，對于低危年輕患者可優先考慮這一方案。未來或可以開展更多有關POEMS 綜合征的前瞻性研究，尋找更適合的治療方案，提升患者的預后和生活質量。