頭頸部疾病影像組學和人工智能的艱難探索與展望

曲曉霞， 鮮軍舫

影像組學(radiomics)和醫(yī)學影像人工智能(artificial intelligence，AI)在全身各部位或器官疾病的顯示、診斷和鑒別診斷、分期和分級、術前評估、療效監(jiān)測和預后等方面的研究廣泛開展[1-2]，影像AI產品也幾乎涉及所有器官或疾病，部分產品已取得國家藥監(jiān)局三類醫(yī)療器械注冊證[3]，顯著提高了診療水平和效率，促進了個性化診療的實施。頭頸部器官和結構多，病變發(fā)病率較低，雖然全國各地臨床和影像科都希望借助影像組學和AI來規(guī)范和提高頭頸部影像學水平，對影像組學和AI在頭頸部的研究和推廣應用寄予了很高的期望，但由于頭頸部情況特殊，與其它部位相比，影像組學和AI的研究相對困難、步履維艱，AI研究需要的樣本量大，故頭頸部疾病的AI相關研究開展起來更難。此外，絕大部分影像組學和AI的研究是基于技術導向和論文導向，而不是基于目標和問題導向；同時，大部分影像醫(yī)師對影像組學參數(shù)及含義缺乏了解，也極大地阻礙了其發(fā)展。因此，我們要積極轉變意識，認真總結和分析，找到問題和癥結，推進頭頸部影像組學和醫(yī)學影像AI的發(fā)展。

影像組學及其在頭頸部的研究進展

1.影像組學的參數(shù)及內涵

影像組學采用高通量特征提取算法對影像學數(shù)據(jù)進行定量分析，提取全部特征，然后對這些影像組學特征進行定量分析，挑選出能預測診斷、療效和預后等的特征集合，即“影像組學標簽(radiomic signature)”。影像組學是將影像的定量分析與機器學習等方法有機結合起來，充分應用影像組學標簽建立預測診斷、療效和預后等的模型，突破了以往僅僅只是形態(tài)學和半定量分析的局限性和瓶頸，為臨床決策和精準診療提供個性化的量化信息[2]。影像組學包括影像數(shù)據(jù)采集、標注與分割、特征提取和定量分析、特征選擇、模型建立及臨床驗證等步驟，尤其是臨床驗證和推廣應用是影像組學的靈魂和目的，沒有臨床驗證和推廣應用，即使再好的影像組學標簽和模型，也都只是空中樓閣和海市蜃樓。

影像組學特征可以分為形狀特征、一階直方圖特征以及二階直方圖或紋理特征[2]。形狀特征指選取感興趣區(qū)大小的特征及與球體相似程度的特征，包括體積、表面積、最大徑、有效直徑、表面體積比、致密度、偏心度和球形度等。一階直方圖特征指與體素強度分布有關的特征，可反映體素的對稱性、均勻性以及局部強度分布的變化，包括最小值、最大值、平均數(shù)或中位數(shù)、標準差、偏度和峰度等，常由直方圖分析計算獲得。二階直方圖或紋理特征是指體素空間分布強度等級的特征，主要包括灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix,GLCM)和灰度級長矩陣(gray level run-length matrix,GLRLM)等?；叶裙采仃囀潜硎净叶戎档木仃?，包括熵(與異質性有關)、能量(與均勻性有關)、對比度、同質性(與局部灰度均衡性有關)、不相似性和相關性?；叶燃夐L矩陣是指在圖像的二維矩陣中預設方向上強度相同的連續(xù)體素的長度[2]。

2.影像組學在診斷和鑒別診斷方面的研究進展

基于MRI或CT的影像組學特征顯著提升了腮腺[4-5]、淚腺[6]、眼球[7]、眼眶[8]、鼻竇[9]和甲狀腺[10]等部位良惡性病變的鑒別能力，敏感度為75%～100%，特異度為88%～93%?；贑T 影像組學特征建立的邏輯回歸模型鑒別頭頸部淋巴結木村病和淋巴瘤的AUC分別達到0.987(訓練組)和0.938(訓練組)，具有很高的診斷效能[11]。本期發(fā)表的《基于CT影像組學模型鑒別頭頸部良、惡性淋巴結》[12]一文中，CT影像組學模型顯著提高了對頭頸部淋巴結良惡性的鑒別診斷效能，ROC曲線下面積(AUC)達到了0.958。

頸部淋巴結轉移是甲狀腺乳頭狀癌復發(fā)及遠處轉移的高危因素，術前準確檢出淋巴結轉移對選擇治療方案和評估預后具有重要價值。本期發(fā)表的《基于CT增強圖像影像組學預測甲狀腺乳頭狀癌頸部淋巴結轉移》[13]的研究中，結果表明基于CT增強圖像使用非線性判別分析的診斷模型的錯判率僅3.08%，敏敏度和特異度分別達98.46%和95.38%。本期發(fā)表的《4D-CT影像組學模型鑒別甲狀旁腺良性病變與淋巴結的應用初探》[14]一文的結果表明，基于CT平掃和增強掃描及聯(lián)合診斷模型在鑒別甲狀旁腺腺瘤或增生與頸部淋巴結中的診斷效能較高，AUC為0.869～0.962、敏感度為0.813～0.934、特異度為0.693～0.933。

基于MRI的灰度共生矩陣紋理特征預測舌癌患者頸部淋巴結轉移的研究結果顯示，熵用于預測是否轉移的AUC為0.90，閾值為7.19，敏感度為80.0%，特異度為86.7%；厚度的AUC為0.81，閾值為11.19mm，敏感度為78.0%，特異度為81.7%。而影像醫(yī)師基于MRI表現(xiàn)診斷頸部淋巴結轉移的敏感度僅65.0%，特異度為80.0%[15]。

3.影像組學在腫瘤分級及分期方面的研究進展

一項基于磁共振表觀擴散系數(shù)(ADC)圖的紋理分析預測舌和口底鱗狀細胞癌組織學分級(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級)的結果表明：ADC值第10百分位數(shù)(ADC10)、熵及聯(lián)合模型的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.72、0.75和0.81[16]，預測能力優(yōu)于單一的ADC值。

影像組學在喉及下咽癌、舌和口底鱗狀細胞癌的分期方面也取得了較好的效果。喉及下咽鱗狀細胞癌侵犯甲狀軟骨的臨床分期為T4期，常需進行全喉切除術。基于增強CT的影像組學特征預測喉及下咽鱗狀細胞癌侵犯甲狀軟骨的AUC為0.876～0.905，顯著高于放射科醫(yī)師的診斷效能(AUC為0.721)[17]。

4.影像組學在預后預測方面的研究進展

基于增強CT影像組學特征的列線圖預測喉鱗狀細胞癌術后總生存率的C指數(shù)在訓練隊列和驗證隊列分別為0.817和0.913，預測效能明顯提高[18]?；赥2WI和增強后T1WI的影像組學特征顯著提高了晚期鼻咽癌預后的預測能力，C指數(shù)為0.761，優(yōu)于T2WI或增強后T1WI的影像組學特征，也優(yōu)于TNM分期[19]。

5.頭頸部影像組學研究的局限性及改進措施

頸部淋巴結轉移對于預后和是否實施頸淋巴結清掃非常關鍵，因此，影像組學在頸部淋巴結轉移診斷方面的研究比較多，診斷效能較高，但實際情況可能并非如此，由于對頸部淋巴結轉移的判斷標準是以區(qū)域淋巴結全部轉移或無轉移來定的，結果的可靠性需要采用淋巴結影像與病理點對點對照的前瞻性研究方案來驗證和糾正。此外，相關文獻顯示影像組學分析在兩種或幾種具體疾病方面的診斷效能也比較高，但與臨床實際場景不一致，應該是將該部位的所有病變納入研究對象，在今后的研究設計中要重點關注上述結果的可重復性和可靠性的問題。

在組學分析過程中，需在病變或結構內勾畫感興趣區(qū)(ROI)，勾畫方法有手動法、半自動法和自動法。手動勾畫法的準確性較高，對不規(guī)則病變或結構的邊界勾畫相對精準，但受人為主觀因素的影響較大，可重復性相對較低，耗時較長，效率較低，而且對于大樣本量研究，手動勾畫的工作量更大，投入的人力、物力和財力更多。與手動法相比，半自動或自動勾畫標注法的可重復性較高，效率也比較高。其中，半自動法為目前影像組學研究中勾畫ROI的主要方法。但是頭頸部結構精細，病變小，部分病變常累及鄰近的不規(guī)則間隙、神經和血管，采用半自動勾畫法的效果不佳[20]，通常需采用手動勾畫。因此，頭頸部病變的影像組學研究開展起來比較困難，這可能是頭頸部病變影像組學發(fā)表的文章較少、臨床工作中應用更難的主要原因之一。怎樣提高頭頸部病變或結構的勾畫效率和可重復性是頭頸部影像組學研究和應用的重大挑戰(zhàn)，是頭頸部影像組學未來能否順利發(fā)展和提升的關鍵點之一。

與其它領域的組學研究一樣，人們寄希望于影像組學能夠獲得疾病的生物標志物，盡管研究報道影像組學特征對診斷、療效評估和預后預測有較高的敏感度、特異度和符合率，但在臨床實際工作中需要驗證和檢測。驗證分為內部驗證和外部驗證，內部驗證可消除過擬合形成的結果虛高的情況。

AI在頭頸部的研究進展

鼻骨區(qū)是顱面部外傷中最常受累部位，但由于鼻骨區(qū)體積較小且解剖結構細微，該部位骨折容易被漏診及誤診。本期發(fā)表的《鼻骨區(qū)骨折深度學習模型的建立和臨床效能評估》[21]一文中使用CT圖像深度學習法建立AI模型，對鼻骨區(qū)骨折進行探測，結果顯示：AI模型檢出骨折的敏感度為86.64%，特異度為41.99%，符合率為68.71%，能夠提高低年資醫(yī)師對鼻骨區(qū)骨折的診斷效能，縮小與高年資醫(yī)師之間的差距。

甲狀腺癌術前對甲狀腺結節(jié)良、惡性進行判斷至關重要。本期發(fā)表的《基于CT雙期增強圖像的深度遷移學習模型對甲狀腺良惡性結節(jié)的分類研究》[22]一文中，對比分析了3種深度遷移學習(deep transfer learning,DTL)模型(VGG19、ResNet50和DenseNet201)對甲狀腺良惡性結節(jié)的鑒別診斷效能，結果顯示DenseNet201模型獲得了最好的訓練和測試結果，在訓練集和測試集中的最高預測符合率分別為1.00和0.98。

由于AI技術要求樣本量較大，所以其在頭頸部的研究和試驗產品相對較少。盡管如此，相信通過努力，AI可通過對頭頸部疾病的檢測和測量以及通過結構式標準報告來規(guī)范影像報告，將會為臨床提供診斷、治療前評估、疾病監(jiān)測和預后的定量信息，助力個性化臨床決策和精準診療。

頭頸部疾病影像組學和AI的展望

頭頸部病變的發(fā)病率相對較低，樣本量一般較小，與其它部位常見病變相比，其影像組學和AI算法結果的可靠性和可重復性更要值得重視，希望通過嚴格規(guī)范的多中心研究獲得較大樣本量病例，來提高結果的可靠性和可重復性。第二，與其它部位一樣，目前對這些通過影像組學或AI算法獲得的影像學參數(shù)或標志物的生物學意義尚知之甚少，有的可能完全不知道。盡管文獻報道過一些影像學參數(shù)或標志物與腫瘤分級、炎性細胞浸潤、基因表達、基因突變和信號傳導通路等具有相關性，但仍要進一步研究影像組學或AI算法，解開“黑箱”之謎，弄清楚這些參數(shù)代表的臨床和/或分子含義。第三，從知識維度來講，知識可分為“明知識”和“潛知識”?！懊髦R”(或者稱為“顯知識”)是可以表達的知識，而“潛知識”(或者稱為“默知識”)是可以感受但沒法清楚表達的知識。而“暗知識”的概念是隨著機器學習深入發(fā)展應運而生的[23]，是指機器能夠明白、但人既不能清楚表達又不能夠直觀感受的知識，其擴大了以前的知識維度。在臨床實際工作中，醫(yī)師如何充分利用只有機器才能夠明白的“暗知識”為頭頸部疾病的精準診療、隨訪監(jiān)測和預后預測提供更多信息，是頭頸部AI和影像組學未來發(fā)展的方向和目標，也是其能夠真正走進臨床并充分發(fā)揮作用的必由之路和希望之路。第四，從目前研究現(xiàn)狀和發(fā)表的論文來看，與其它部位一樣，大多數(shù)頭頸部疾病的影像組學和AI研究是基于技術驅動和論文導向，而真正基于目標導向和問題導向的研究相對較少。因此，我們既要重視影像醫(yī)師基本功和臨床思維的培養(yǎng)，又要進一步明確臨床問題并開展“以患者為中心、以臨床問題為導向”的AI和影像組學研究，充分挖掘和提取頭頸部影像信息，為患者提供個性化臨床決策和精準診療。