MR影像組學在乳腺癌新輔助化療中的應用進展

劉坦，盛驍龍，高宇，張麗娜，劉愛連

新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NAC)現已成為局部晚期乳腺癌(locally advanced breast cancer，LABC)的標準治療方案，NAC 配合手術是提高進展期乳腺癌生存率的有效方案[1]。2019 年版中國乳腺癌新輔助治療專家共識中已指出，MRI 是NAC 前后優選的評估方式，對于需降期保乳的患者，99%的專家認為應常規推薦MRI 檢查[1]。在乳腺癌影像評估方面，已發現MRI 比乳腺X 線檢查、超聲檢查或臨床檢查更準確，然而，MRI 可能高估和低估殘留病灶，其準確性也與腫瘤的形態學、組織學、萎縮模式和分子亞型密切相關，新興的MRI 技術主要包括擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、體素不相干運動成像(introvoxel incoherent motion imaging，IVIM)和波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)等，反映了擴散、新陳代謝和缺氧等功能信息，用以無創、定量觀察腫瘤整體形態，監測腫瘤的發展過程和治療反應。近年來快速發展的影像組學基于常規影像學診斷的基礎，從醫學影像中提取高通量特征量化腫瘤信息，反映人體組織、細胞和基因水平的變化，已應用于乳腺癌、宮頸癌、前列腺癌等多種實體腫瘤的研究領域，在腫瘤表型分型、治療方案選擇和預后評估等方面表現出顯著優勢[2-3]，現將MR 影像組學在乳腺癌NAC 中的應用進展綜述如下。

1 影像組學的概述

基于腫瘤異質性原理，2010年Gillies等[4]首次提出影像組學的概念，2012年Lambin等[5]對其進行了完善，即定義為從醫學影像中獲取高通量特征，采用特定的模型將提取的數據轉化為高維數據集，并提出將腫瘤的影像學特征和臨床病理等特征聯系起來，提取的定量數據反映了腫瘤在基因和分子水平上發生的變化，以此來推斷蛋白質基因組和分子表型信息，通過無創手段來反映腫瘤內和腫瘤間的異質性，從而得到分子水平上的預測和診斷，并輔助臨床決策。

影像組學分析流程主要有五大部分，包括影像數據的獲取、圖像的分割與重建、特征的提取和篩選、臨床模型的建立和數據信息的解析五大部分。影像組學特征受圖像的采集臺(如成像設備)、參數(如層厚、重建方式)等影響較大，其研究結果需經多中心進行大樣本驗證，因此影像組學對數據的標準化、算法的可重復性和可靠性都有很高要求，分析流程中每一部分都極具挑戰[6]。紋理分析(texture analysis，TA)等計算機輔助診斷系統被開發來輔助病變檢測和分類。紋理分析提供了一種計算紋理特征數學值的方法，可以檢測到乳腺MR 圖像中不能用肉眼評估的像素灰度變化，進而計算圖像像素之間灰度相關性，從而能夠評估圖像中像素的空間位置和信號強度特征，在臨床中可用于檢測觀察組織的潛在結構[7]。已有研究表明紋理分析有助于提高乳腺MRI 診斷特異性[8]。圖像紋理可以通過共生矩陣來量化，共生矩陣是圖像的二階直方圖，它涉及像素組或像素對，與直接使用灰度共生矩陣進行紋理分析不同，共生矩陣可以轉換為紋理的標量度量，從而可以用來度量圖像和區域的紋理。

2 MR影像組學在乳腺疾病應用的生物學基礎

乳腺癌的腫瘤異質性主要是指腫瘤細胞群體的特征，包括分子亞型、組織形態學特征、特異的轉移模式和對不同的治療產生不同的反應等。其中乳腺癌分子分型是以雌激素受體(estrogen receptor，ER)狀態、孕激素受體(progesterone receptor，PR)狀態、人表皮生長因子受體-2 (human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、增殖細胞核抗原Ki-67 為主要分類依據，分為Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型及三陰型，由于腫瘤異質性比較復雜，因此不同分子分型乳腺癌在臨床上的表現、對治療的反應及預后方面均有不同[6]。研究表明，乳腺癌NAC 后平均病理完全緩解(pathological complete response，pCR)率為19%，而不同亞型乳腺癌的pCR從0.3%到50.3%不等。影像組學通過提取并分析不同成像中腫瘤的灰度直方圖特征、形態特征等肉眼無法識別的特征以量化腫瘤異質性，克服了傳統醫學影像依賴醫師主觀判斷的不足，可提供相對客觀的紋理、強度、形狀等定量化信息，從而定量乳腺癌腫瘤的異質性。

3 MR影像組學在乳腺癌NAC的臨床應用

3.1 預測乳腺癌分子分型

乳腺癌NAC 的適應證中分子分型是很重要的依據之一，不同分子分型乳腺癌患者對NAC 的反應是不同的，在獲得穿刺活檢病理結果前無創性分析不同分子分型乳腺癌對NAC 的療效及預后評估有重要價值[6]。現階段，乳腺癌分子亞型的分類是通過遺傳分析來完成的，費用非常昂貴，且對技術要求較高。影像基因組學是影像特征與遺傳數據的聯合，在乳腺癌中，影像基因組學研究主要評估影像組學特征是否可以預測分子亞型，以及影像組學特征是否與預后基因組分析相關[9]。

Choudhery 等[10]從MR 圖像中提取的影像組學特征發現，HER2+、Luminal型和三陰型乳腺腫瘤亞型之間的中位體積、中位最長軸徑和中位最長體積直徑有顯著差異。王春華等[11]基于藥代動力學的動態對比增強磁共振(dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)提取乳腺癌全腫瘤影像組學特征來鑒別腫瘤分型，結果顯示這些影像組學特征的鑒別準確度和曲線下面積(area under the curve，AUC)可達到較高水平。薛珂等[12]探討基于DWI 和DCE-MRI 的影像組學特征識別HER2 過表達型乳腺癌的可行性，最終從380 例乳腺癌患者的MRI 圖像中提取一階統計特征，形狀大小特征，紋理特征，小波特征等1294 個影像特征，并從中篩選出六個影像組學標簽，構建模型來診斷HER2 過表達性乳腺癌，具有良好的診斷性能。在紋理特征方面，最小信號強度和最小熵在不同分子分型的乳腺癌之間存在顯著差異[6]。

Holli-Helenius 等[13]研究表明，Luminal A 和Luminal B亞型的兩個最具區分性的紋理參數是總熵和總方差。這與Braman 等[14]的研究結果相似，他們認為最能預測治療反應的放射組學特征是與熵相關的影像學特征，其在不同受體亞型之間存在差異，且預測亞型的特異性極大提高了預測pCR 的能力。Xie 等[15]研究結果表明，MRI 序列隨b 值變化的紋理特征對乳腺癌的亞型分類是有價值的。Chamming's 等[16]通過對NAC 前接受MRI 檢查的85 例乳腺癌患者的回顧性研究認為，T2WI 上空間縮放比例因子(spatial scaling factor，SSF)為2 和4 的平均像素強度和增強后T1WI 上的峰度在三陰性乳腺癌和非三陰性乳腺癌之間有顯著差異。表明從MR 圖像中提取的紋理特征在不同乳腺癌分子分型中存在顯著差異，可以對其進行更加系統全面的探索，利于尋找診斷性能更好的指標。

因此，在這個個性化醫學的時代，從乳腺癌預處理MR 圖像中提取的影像組學特征在鑒別乳腺癌分子亞型方面有一定價值，有助于乳腺癌患者個體化的治療方式以及干預時機的選擇[14,16]。

3.2 乳腺癌NAC病理應答術前早期預測

在乳腺癌患者NAC 前后行影像學檢查的目的是預測NAC后病理應答，監測治療反應以指導后續治療并制定準確的手術計劃，進行最適當的臨床決策，以求最大程度改善患者預后。既往研究認為，MRI 的腫瘤形態學特征如大小、直徑與體積、表面積、邊緣是否光滑、T2WI瘤內信號強度、瘤周水腫是常用的預測和評估指標。但在NAC 過程中，腫瘤形態學變化較晚，不如功能學變化出現時間早，且評估主要依靠醫師主觀判斷。相關研究表明，乳腺癌NAC 后DCE-MRI 的影像完全應答有助于預測無復發生存率，但不能預測pCR[17]。而在MRI 功能成像參數中，DWI 的表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)值、DCE-MRI的定量參數包括容量轉移常數(Ktrans)、速率常數(Kep)、血管外細胞外間隙容積比(Ve)、IVIM 衍生參數D 值、D*值和f 值以及MRS 的膽堿值(Cho)等是常用預測和評估指標，但其對新輔助化療的早期預測和療效評估價值仍不能滿足臨床需要。隨著影像組學這一新興技術的發展，國內外學者開始研究其是否能成為有效的乳腺癌NAC 療效評估工具。

Fan 等[18]在乳腺癌患者NAC 治療前MR 圖像上對乳腺區域進行分割，從腫瘤的形態、動態、紋理以及背景實質特征中共分離出158 個影像特征，并對其進行定量分析，結果表明這些影像組學特征可以作為對NAC 的反應相關的有價值的圖像標記物。有學者提取NAC治療前、中、后期MR圖像紋理分析進行比較，結果發現治療后T2WI 均勻性增加和熵值降低，提示比腫瘤大小改變能更早的提供pCR 的指征，認為均勻性增加和熵值減低能作為pCR 的有效評估指標。Braman 等[14]通過DCE-MRI影像組學紋理分析，認為治療前聯合乳腺癌腫瘤內和瘤周特征的影像組學方法可有效預測NAC 后pCR 率。Zhou等[19]研究認為小波變換紋理預測LABC 患者NAC 轉pCR 要優于體積紋理和(或)周邊紋理，可作為預測LABC 對NAC 反應的替代生物標志物。影像組學通過紋理分析不僅可以早期預測NAC 患者的pCR 率，對NAC 不敏感的患者也可進行直接預測。Xiong 等[20]基于預處理多參數MR 影像組學特征、HER2 狀態和Ki67 指數，通過構建聯合模型來識別治療前對NAC 不敏感的患者，證實該模型診斷效能較高。在以上研究中，通過影像組學不僅能輔助NAC 術前預測pCR，還能幫助提前識別NAC 不敏感的患者，從而指導臨床選擇更優的治療方案。

Chen 等[21]學者認為聯合DCE-MRI 和ADC 數據的影像組學特征可以作為乳腺癌患者預測pCR 的潛在生物學指標，比單獨使用DCE-MRI 或DWI 數據預測效果更好。不同學者[21-22]在研究ER、PR 和DCE-MRI 影像組學標簽構建的聯合診斷模型的預測性能時，均認為該模型對預測NAC 后pCR 具有較好價值。Liu 等[23]利用聯合多參數MRI 影像組學特征在ER 陽性組、HER2 陰性組和三陰性組中表現良好，結合獨立的臨床病理危險因素的多參數MRI 影像組學模型顯著高于臨床模型的診斷能力，更有助于預測乳腺癌NAC 后pCR。由此可見，聯合多序列、多參數MRI 的影像組學特征的預測效果更好，后續可以多探索聯合不同序列、不同檢查方法在NAC 術后應答預測的應用。

3.3 乳腺癌NAC后早期復發風險及預后的預測

乳腺癌NAC 的效果會影響患者的預后，NAC 病理緩解者預后較無緩解者好，總體生存率及無復發生存期將提高，因此治療效果的評估也是一個關鍵的預后數據點。Drukker 等[24]提出了最大強化腫瘤體積(most enhanced tumor volume，METV)這一新的影像組學特征，來代替功能性腫瘤體積預測復發患者的存活率，并預測乳腺癌NAC 的早期無復發生存期。該研究回顧分析141例因浸潤性乳腺癌接受NAC治療的女性，認為在NAC 第一周期前后的平掃和增強MR 序列上獲得的METV 在預測早期癌癥復發方面是可靠的，且具有實時和自動計算的優點。Jae-Hun等[25]利用均勻性、熵等紋理參數來反映腫瘤內部的異質性特征，認為原發性乳腺癌患者T2WI 上具有較高熵值(更不均勻)或對比增強T1WI 上具有較低熵值的患者，其無復發生存率較低。Li 等[26]研究乳腺癌MRI 表型和多基因檢測之間的潛在聯系以預測復發風險，結果表明基于影像組學的表型和基因組數據的聯合評估成功用于評估癌癥復發的風險，可以作為預測接受NAC 治療的HER 陽性乳腺癌患者無病生存時間的有效無創性生物標志物。因此，通過影像組學可以實現輔助預測乳腺癌NAC患者的復發風險及預后情況。

乳腺癌的預后因素主要包括腋窩淋巴結轉移狀態(axillary lymph node metastasis, ALNM)、瘤周脂肪和Ki67指數。其中ALNM對乳腺癌復發的預后有很大影響，目前臨床通常采用侵入性方法進行評估，假陰性率很高，目前尚缺乏能準確預測ALNM 的狀態和無病生存時間(disease-free survival，DFS)的術前非侵入性工具。Liu等[27]基于乳腺癌患者的DCE-MR影像特征和前哨淋巴結轉移的藥代動力學參數分別構建模型，結果表明二者聯合的模型在乳腺癌前哨淋巴結轉移的術前評估中表現最佳。Yu[28]等學者利用DCE-MRI 放射組學特征術前鑒別ALNM 并評估早期乳腺癌患者的個體化DFS。結果顯示在開發和驗證隊列中，臨床放射組學諾模圖與3 年無病生存率高度相關，決策分析曲線表明臨床-放射組學諾模圖比單獨的臨床或放射學征象顯示出更好的臨床預測性，可以幫助區分高風險和低風險患者。Liu 等[29]應用從原發腫瘤第一增強階段提取的放射組學特征預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移，獲得了較高的診斷效能(AUC 為0.806)。Liu 等[30]學者也從原發腫瘤的DCE-MRI 證實了影像組學和機器學習相結合來預測乳腺癌腋窩淋巴結轉移的可行性。影像組學作為預測腋窩淋巴結轉移的一種新方法可以指導進一步的治療計劃，避免不必要的侵襲性腋窩淋巴結活檢和發生相關并發癥。

4 MR影像組學結合機器學習在乳腺癌NAC方面的應用

近期國內外學者通過機器學習開發和驗證影像組學分類器，進一步開展在手術前利用MRI 對乳腺癌NAC 后pCR 進行分類的研究，從而達到預測的目的。Sutton 等[31]通過隨機森林機器學習建立分類器，結果顯示這項結合影像組學和分子亞型的機器學習分類器可以對NAC 后的pCR 進行準確分類。Chen 等[32]基于機器學習構建和驗證MR 影像組學諾模圖，來預測乳腺癌患者NAC 的療效。該諾模圖在訓練集和測試集中都表現出良好的校準和區分性。

Bitencourt 等[33]研究表明聯合臨床和MR 影像組學的機器學習模型有助于評估患者HER2 表達水平，并可以預測HER2 過表達的乳腺癌患者NAC 后的pCR。Cain 等[34]探討基于計算機提取預處理DCE-MRI 特征的多變量機器學習模型能否預測乳腺癌患者NAC 后pCR，認為基于治療前MRI 特征的多變量模型能夠有效預測三陰性和HER2陽性患者的pCR。

目前利用機器學習與影像組學結合在預測及評估乳腺癌NAC后病理緩解程度方面被認為具有較高的準確性和重復性，基于機器學習的乳腺癌NAC 相關影像組學研究有待進一步深入。

5 小結與展望

在精準醫療和大數據時代，量化的影像信息與臨床、基因組數據的整合是關鍵[35]，影像組學作為大數據技術與醫學影像診斷學結合的前沿技術，在臨床實踐和科學研究中已體現其應用價值與潛力[36]。MR 影像組學可以包括影像、臨床和基因等多方面的腫瘤表征，在乳腺癌NAC 的分子分型預測、療效評估、復發風險及預后預測等方面體現出優勢。目前，由于缺乏有效特征提取標準和數據共享系統，影像組學方法在臨床實踐中的應用仍存在一定困難；此外，由于大多數影像組學研究都是回顧性的，而且規模相對較小，不具足夠的代表性，今后需要更大的多中心、高質量、前瞻性和可重復性的研究帶來更多有意義的結果。目前，MR 影像組學應用于乳腺癌精準治療已成為研究熱點，相信未來將會成為一種輔助臨床決策的有效工具。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。