前列腺癌的早期篩查研究進展

高寒，閆九松，徐光勇

（重慶醫科大學附屬第二醫院，重慶 400000 ）

0 引言

前列腺癌在每年中國老年男性中發病率較高，2015年中國惡性腫瘤流行情況分析報告結果顯示[1]，前列腺癌的發病率位于中國男性第6位。前列腺癌的早期診斷關系到疾病的預后，所以前列腺癌的早期篩查得到了越來越多的探索與開發。在中國，前列腺癌的早期診斷篩查主要還是依靠經肛門前列腺指檢以及檢查血清中前列腺特異性抗原（prostate specific antigen, PSA）檢測可疑病例。前列腺活檢依舊是現在診斷前列腺癌的金標準[2]，通過前列腺影像檢查定位可疑病灶進行前列腺穿刺活檢。前列腺可疑病灶的穿刺活檢目前主要有超聲引導下的系統穿刺及磁共振引導下的靶向穿刺。雖然目前前列腺穿刺活檢有多種不同方式，但前列腺穿刺活檢終究是一種侵入性操作，且臨床上為了避免前列腺癌的漏診，出現了許多不必要的穿刺，浪費了寶貴的醫療資源，同時前列腺穿刺可能引起一些如尿潴留，血尿，感染和疼痛等并發癥[3]。因此越來越多的資源會投入到前列腺癌早期無創篩查的研究中。故本文將回顧國內外文獻從三方面敘述前列腺癌的早期篩查，主要包括血液篩查、尿液篩查及影像學篩查進行綜述。

1 血液篩查

1.1 前列腺特異性抗原（PSA）及其衍生物

PSA是目前使用最廣泛的前列腺癌篩查工具[4]。正常的前列腺導管系統周圍存在著一種血-上皮屏障，避免了前列腺上皮產生的PSA直接進入血液之中，從而維持了血液中PSA的低濃度，當前列腺發生增生、炎癥、癌變等會導致其發生破壞，使得血液中的可測量PSA水平增加。因此，PSA并不能夠成為前列腺癌的特異性指標。但PSA的出現，使前列腺癌的死亡率得到了明顯的下降，極大地推動了前列腺癌的早期篩查[5]。目前，PSA衍生物主要包括血清PSA前體（pro-PSA）、p2PSA、fPSA、cPSA等。隨著PSA及其衍生物發展而成的前列腺健康指數（PHI），4K評分（4KScore）等綜合評判標準的應用，也大大提高前列腺癌的檢出率。

PSA比值（%fPSA）是指血清游離PSA（Free PSA, fPSA）與總PSA（Total PSA, tPSA）的比值。在正常細胞中，分泌型上皮細胞分泌PSA前體（proPSA），該前體在激肽釋放酶-2（human kallikrein 2, hK2）的作用下，裂解成為有活性的PSA，一部分被釋放到血液中與α1-抗糜蛋白酶（alpha1-antichymotrypsin: ACT，結合物為PSA-ACT或者cPSA）和α-2巨球蛋白（結合物為AMG-PSA，不能檢測，因其抗原決定簇被掩蔽）結合。另一部分被部分水解成為失活的PSA，釋放到血清中成為fPSA。cPSA和fPSA合稱為總PSA。fPSA濃度與PCa的發生率呈負相關。國內研究表明[6]，f/t PSA的最佳切點值為0.16，在血清tPSA處于10-100ug/L時，f/t PSA診斷效能顯著提高，從而降低不必要的前列腺穿刺。但是，由于fPSA相對不穩定，fPSA的百分比顯示出較大的分析變異性[7]。有研究表明[8]，cPSA對于前列腺癌的鑒別相比fPSA有明顯優勢，這是因為cPSA在前列腺癌中有明顯升高，且受前列腺按摩等前列腺操作的影響較小。

PSA密度（PSA density, PSAD）是指tPSA與前列腺體積的比值。因前列腺增生患者也可有血清PSA升高，用PSAD可有助于灰區前列腺癌的診斷[9]。PSAD值越高，前列腺癌的可能性越大，目前廣泛認為PSAD最佳切點值為0.15 ng/mL/cc[10]。Feng等研究報道[11]，PSAD檢測對前列腺癌的敏感性為73%，特異性為64%。現越來越多報道不建議將PSAD作為前列腺癌篩查的單獨指標，需要與其他篩查方法聯合進行綜合評估[12]。

PSA速率（PSA Velocity, PSAV）是指在單位時間內PSA的增長值，通常使用2年內至少3次血清PSA變化用于計算PSA值得年增加值。Loeb等研究報道[13]，PSA持續升高表明前列腺癌，尤其是高級別前列腺癌的風險顯著增加。他們將PSAV風險計數確定為PSAV測量次數＞0.4 ng/mL /年，與風險計數＜= 1的男性相比，兩次PSAV測量值＞0.4 ng/mL /年的男性（風險計數2）的前列腺癌風險增加了8倍。因此PSAV風險計數可能有助于減少不必要的活檢和診斷前列腺癌。雖然使用PSAV可以增強前列腺癌篩查的特異性和敏感性[14]，但其時間跨度大，仍不建議作為前列腺癌篩查的單獨指標。

1.2 4K評分（4Kscore）

4Kscore測試是將血液中的tPSA、fPSA、完整PSA（intact PSA, iPSA）和hK2四種不同標志物的測試結果與患者年齡、直腸指檢結果（結節與無結節）和先前活檢結果（是或否）的臨床信息結合起來的一種算法，該算法是計算單個患者患高級別前列腺癌（定義為格里森評分≥7）的風險百分比。目前部分學者認為用于區分是否患有高級別前列腺癌的患者的4Kscore閾值是可變的[15]，有研究建議將4Kscore的臨床決策的臨界點定位7%[16]，這需要更大的樣本量去深入研究。但4k score能夠提高前列腺癌篩查的準確性，減少不必要的前列腺活檢得到了廣泛認可。

1.3 前列腺健康指數（prostate health index, PHI）

前列腺健康指數計算公式為 phi =（p2PSA/fPSA ) *√PSA ）。其中p2PSA是pro-PSA的同工型，正常情況下pro-PSA在hK2的催化裂解下成為具有活性的PSA。在癌變的上皮細胞中，還會存在另外兩種催化裂解，切割余下的兩個多余殘基成為p2PSA。目前有研究證明它是檢測前列腺癌的最佳生物標志物，尤其是患者PSA 處于灰區時（4-10ng/mL）。p2PSA/fPSA（%p2PSA）及PHI相比血清PSA檢測對前列腺癌篩查有更好的效能[17]。據研究報道證明[18]，當PHI的切點值設定在24時，它對侵襲性PCa具有 95%的敏感性，有效地避免了不必要的穿刺活檢。另一項研究顯示[19]，前列腺癌患者的p2PSA/fPSA和PHI值顯著高于正常人群。

1.4 斯德哥爾摩3模型（The Stockholm 3 model, STHLM3）

STHLM3模 型 是Henrik Gr nberg發 表 在《Lancet Oncol》的前瞻性研究[20]，此模型納入了包括PSA、fPSA、iPSA、hK2、β-微精液蛋白基因（MSMB）、巨噬細胞抑制因子-1（MIC1）血漿蛋白生物標志物，232-單核苷酸多態（232 SNP）和臨床變量（年齡、病史、家族史、前列腺穿刺史、前列腺檢查）。通過一定的算法來進行前列腺癌預測，該試驗結果顯示，STHLM3模型比單純PSA篩查能更好地檢測出高級別（Gleason評分≥7分）前列腺癌。在50-69歲的患者，與單純PSA篩查相比，STHLM3模型檢測可以將活檢總數降低32%，可將良性活檢數降低44%。

2 尿液篩查

2.1 尿 PSA（uPSA）

血清cPSA由于其分子量較大，無法經腎小球過濾，從而由肝臟代謝。但fPSA分子量小，可通過腎小球代謝，故可測定尿液中的PSA濃度進行前列腺癌篩查。在早期的研究顯示[21]，相比單獨使用尿PSA或血清PSA篩查前列腺癌，血清/尿PSA具有更高的特異性。另一項研究表明[22]，當 tPSA為2.5-10.0 ng/mL時，uPSA/tPSA越低，前列腺癌可能性越大，當 uPSA＞150ng/mL時，前列腺癌可能性越小。目前臨床上少有單獨使用uPSA進行前列腺癌篩查。

2.2 PCA3試驗

PCA3是一種非編碼信使核糖核酸（mRNA）片段。在進行PCA3尿樣采集前，需進行經直腸前列腺按摩，這樣能夠使細胞剝落到尿液中。已顯示在大于 90%的前列腺癌患者中升高，但在正常前列腺或良性前列腺增生患者中并未顯著升高[23]。目前PCA3尿液水平已成功用作PCa診斷生物標志物，在Deras等人的研究顯示，PCA3不受年齡，前列腺體積或其他前列腺操作的影響[24]。目前可以確定血清PSA水平受到前列腺增生，年齡，前列腺操作及藥物5α-還原酶抑制劑等的影響，而初步數據表明PCA3可能不受這些因素的影響。故PCA3具有比較好的前景，但仍需更多的研究去支持此結論。

3 影像學篩查

3.1 經直腸超聲檢查（Transrectal Ultrasound, TRUS）

TRUS因其便捷、快速、費用較低等優點被認為是前列腺癌篩查的首選影像學檢查。有研究報道顯示，TRUS在診斷前列腺癌上有著不錯的準確性[25]，但相較于磁共振（Magnetic Resonance Imaging, MRI），其篩查效能表現出了不足。經改良后的經直腸實時應變彈性成像（real- time strain elastography,RTE）對診斷前列腺癌的準確性有所提高，根據研究顯示[26]，RTE的敏感性和特異性分別為89.29%和56.25%，對于高級別前列腺癌，采用RTE的癌癥檢出率更高。盡管RTE特異性較差，但RTE可以作為TRUS的有效輔助，用于指導活檢和提高前列腺癌的檢出率。目前，TRUS作用不僅僅局限于診斷，它被廣泛運用于多核心前列腺穿刺活檢以及前列腺MRITRUS融合活檢，其臨床價值被得到廣泛認可。

3.2 多參數磁共振（Multiparameter Magnetic Resonance Imaging, mpMRI）

多參數MRI是一種將解剖學MR成像與多個具有功能性MRI序列相組合，它已成為檢測和分期前列腺癌的通用工具。多參數MRI早前的作用僅限于前列腺癌不同時期的分期，但由于先進的成像技術，其作用已擴展到臨床實踐的各個階段，包括腫瘤檢測，主動監測期間的疾病監測和患者隨訪的連續成像[27]。同時，隨著數據生成速度的增長和成像數據量的增加，迫切需要將計算機化方法用于處理mpMRI數據并提取有用的信息。因此，使用放射學對成像數據進行定量分析已成為一種新興的范例。隨著2014年北美放射學年會上發布的第二版PI-RADS (PI-RADS V2)，使得前列腺MRI成像得到了標準化、規范化的采集，解釋，報告以及最終性能[28]。通過高分辨核磁上的T2WI、DWI、ADC及DCE圖像，將前列腺病灶進行標準化的評分。由于PI-RADS v2具有明確的前列腺活檢參考標準，這使得在使用PI-RADS進行前列腺癌的預測評估中，不同的放射線醫師之間具有良好的前列腺MRI解釋重現性[29]。隨著更多大數據的研究，前列腺MRI將會在臨床上發揮更大的作用。

3.3 正電子發射計算機斷層顯像/電子計算機X線斷層掃描技術(positron emission tomography/Computed Tomography, PET/CT)

前列腺癌最常見與骨骼及淋巴轉移。研究表明[30]，有超過80%的晚期前列腺癌患者有骨轉移，而評估前列腺癌是否存在骨轉移的方法是使用99mTc亞甲基二磷酸鹽(MDP)骨顯像，通常稱之為核醫學全身骨掃描。隨著前列腺特異性膜抗原（PSMA）發現在前列腺癌組織中高表達，它被研究用于對前列腺癌的前列腺跨膜上皮抗原（STEAP）進行成像的示蹤劑，作為檢測前列腺癌的有用分子成像靶標。已有研究表明PSMA PET/CT在前列腺癌全程的所有階段均起作用[31]，表現出在前列腺癌診斷方面極大的潛力。

4 總結與展望

綜上所述，隨著前列腺癌的患病率在我國逐年升高，前列腺癌的早期篩查診斷變得越來越迫切。發展前列腺癌早期篩查診斷有益于患者疾病的早期治療，是降低其病死率的重要手段。隨著我國經濟及科技水平的不斷進步，前列腺癌的早期篩查也應不斷改善，不能僅僅局限于經典的血清PSA篩查。我們應當進行更加深入的研究，不斷探索并勇于創新，設計出更符合我國國情的前列腺癌早期篩查方法，提升我國前列腺癌篩查的準確率及改善前列腺穿刺活檢的檢出率，盡可能降低前列腺穿刺活檢的陰性率，減輕患者痛苦的同時也能避免寶貴的醫療資源浪費，更好造福社會。