DTNBP1基因及其多態性與精神疾病的關聯研究進展*

周 岑 王曉東 王冬思 孫 凱 王春濤

目前，中國經濟不斷發展，人們的生活、工作和心理調節能力也在不斷發生著變化，精神心理壓力的逐漸增加，導致了多種精神心理問題的出現。在對近10年來的精神疾病患病率進行統計分析后發現，不僅發病人數顯著增加，還存在明顯的人群差異現象[1]。精神疾病會出現明顯的心理和行為障礙，并表現出妄想、幻覺和情感障礙等臨床癥狀，分為神經癥和精神病，導致患者的社會功能、人際關系和生活能力嚴重下降。臨床方面，患者若診斷為神經癥，會表現出焦慮、抑郁等不愉快的內心體驗和軀體的不適，但一般不會與社會脫節，還會要求治療、主動尋醫；精神病患者則相反，其不僅表現為高級神經活動失調和精神、行為的異常，還會出現嚴重的認知、情感和行為紊亂，并伴隨有自殺傾向[2]。常見的精神疾病主要包括精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥和甲基苯丙胺精神病等，這些疾病的發病機制均未明確，一旦發現應及時就醫，并要求患者家屬在生活方面多加關注，及時疏導患者，解決其心理困擾，避免悲劇的發生。現階段，肌營養不良短小蛋白結合蛋白1(Dystrobrevin Binding Protein 1，DTNBP1)作為精神分裂癥的易感基因之一，其突變不僅與雙相情感障礙、抑郁癥、創傷后應激障礙、尼古丁和阿片依賴但無酒精依賴的上癮行為相關聯，還參與多種精神疾病表型的調節[3]。因此，DTNBP1基因的單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphism，SNP)與精神疾病之間的關聯研究受到了越來越多的關注，科學家們試圖探索并發現該基因與多種精神疾病發生發展之間的關聯。

1 DTNBP1基因編碼產物的生物學功能

DTNBP1基因位于6p22.3，有10個外顯子，長度為140 258 bp，其所編碼的小肌蛋白結合蛋白(dysbindin-1)有dysbindin-1A、-1B和-1C這3種同工型[4]。上述三種同工型均在神經元細胞中高度表達，其中dysbindin-1C會對神經的發生和發育產生一定的影響，如若缺乏，會導致海馬苔蘚細胞成熟受到抑制，發生神經元發育延遲等現象[5]，與大腦發育緊密相關[6]。Dysbindin-1蛋白的不同亞型，也會對神經發育起到調節作用，共同參與構成溶酶體相關細胞器復合物1(BLOC-1)[7]。BLOC-1主要存在于中樞神經系統中，其亞基能夠對膜受體表達和突觸后受體的溶酶體傳遞發揮調控作用[8]，而dysbindin-1蛋白作為該復合物的組成成分，主要于小腦、紋狀體和海馬的軸突或突觸末端發揮相應效能[9]。BLOC-1不穩定，則dysbindin-1蛋白合成、功能障礙，導致大腦突觸電路發生異常[10]，突觸后神經遞質受體的表達也會受到相應的抑制，可能對精神疾病的發生具有一定的影響。

目前，探索DTNBP1基因生物學功能的研究已廣泛開展，Yuan Q等[11]發現dysbindin-1蛋白生成減少會抑制皮質興奮性神經元的胞吐作用，導致腦源性神經營養因子(BDNF)合成減少，阻礙興奮性神經元上抑制性突觸的形成，最終導致前額葉皮層功能改變，產生類似于精神分裂癥的癥狀[12]。Numakawa T等[13]則發現dysbindin-1蛋白過表達會促進蛋白激酶B(Protein Kinase B)磷酸化，保護皮質興奮性神經元，并參與調控PI3-激酶-Akt信號通路的活性。除此之外，dysbindin-1蛋白還能與兩種小肌營養蛋白(dystrobrevin)結合，參與構成肌營養不良蛋白-糖蛋白復合體(Dystrophin-Glycoprotein Complex，DGC)。DGC是突觸基底膜的組成成分，可以通過調控突觸活性影響中樞神經系統的信號傳遞[14]。綜上，DTNBP1基因所編碼的dysbindin-1蛋白不僅具有調控興奮性神經元活性、神經元間信號傳導的功能，還在突觸形成、突觸間化學信號傳遞以及突觸活動中發揮重要作用。

2 DTNBP1基因對神經遞質的調節

精神疾病的發生與神經遞質及其受體功能障礙之間可能存在關聯，而DTNBP1基因主要是通過改變dysbindin-1蛋白的表達水平來對神經遞質及其受體進行調控的。在分子水平上，DTNBP1基因可以對突觸前谷氨酸能傳遞起到調控作用，且dysbindin-1蛋白表達減少與前額葉神經元中離子型谷氨酸受體N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic Acid Receptor，NMDA)所誘發的電流減少、NMDA受體亞基(NR1)表達降低密切相關[15]。在椎體神經元中同樣發現，dysbindin-1蛋白的表達提高會導致NMDA受體發生嚴重且選擇性的功能減退[16]，且該蛋白的異常表達會導致海馬結構齒狀回中谷氨酸受體表達相應降低[17]，為dysbindin-1蛋白在谷氨酸信號通路中所發揮的作用提供實驗支持，并對該基因與認知障礙之間的分子機制進行闡明。因此，DTNBP1基因表達異常，會影響dysbindin-1蛋白的表達水平，使得谷氨酸受體及其神經傳遞發生異常。在細胞水平上進行研究后發現，dysbindin-1蛋白突變的小鼠，其額葉前錐體神經元中存在NMDA誘發的電流降低和NMDA受體亞基1的表達改變等現象[14]，表明dysbindin-1蛋白缺乏會下調NMDA受體的表達和功能。Tang TT等[18]對dysbindin小鼠的海馬切片進行研究，發現突觸增強作用是長期存在的，并與NMDA型亞基2A的神經元細胞表面表達升高直接相關。除此之外，Glen WB Jr等[19]發現dysbindin-1蛋白缺乏會影響海馬突觸的可塑性及海馬依賴性記憶，導致前額葉皮質谷氨酸能回路受損。綜上，dysbindin-1蛋白在NMDA系統中發揮著重要作用，這可能與精神疾病患者認知障礙的出現存在一定程度的關聯。

此外，還有幾項研究為了解dysbindin-1蛋白在多巴胺能系統傳遞中的調節作用而展開，發現dysbindin-1蛋白作為BLOC-1的組成成分，主要參與細胞內蛋白運輸和突觸穩態[20]；且dysbindin-1蛋白異常表達會抑制多巴胺D2受體(D2R)運輸，導致D2R在大腦皮層神經元細胞表面的表達增加[21]。除此之外，Kumamoto N等[22]在交感神經系統的嗜鉻細胞瘤(Pheochro-mocytoma Cell，PC12)中進行研究發現，抑制dysbindin-1蛋白表達，會使重組突觸相關蛋白25(Recombinant Human Synaptosomal-Associated Protein 25kDa，SNAP25)的表達發生相應的升高，促進多巴胺釋放；Nagai T等[23]則發現DTNBP1基因可能會在前額葉皮層中發生去極化，誘導多巴胺的釋放，并在甲基苯丙胺治療所發生的過敏現象中發揮作用。上述研究均可證實DTNBP1基因參與調控多巴胺、谷氨酸等神經遞質的釋放，谷氨酸能系統功能障礙會導致多巴胺能系統功能亢進；反之，谷氨酸能系統功能亢進，則多巴胺釋放相應減少。故此，DTNBP1基因不僅能對谷氨酸、多巴胺等神經遞質起到調控作用，還與精神疾病的發生存在一定程度關聯，從而受到國內外學者的廣泛關注。

3 DTNBP1基因與精神疾病的關聯研究

雙相情感障礙、抑郁癥、甲基苯丙胺精神病、上癮行為等均為常見的精神疾病，且上述精神疾病之間存在著一定程度遺傳易感性方面的重復。故此，研究者們廣泛開展DTNBP1基因多態性與上述精神疾病之間的關聯研究，并對精神疾病之間遺傳易感性重復的原因進行探索。

3.1 DTNBP1基因與雙相情感障礙 雙相情感障礙是情感性障礙的一種亞型，臨床表現多變，特征是反復(至少二次)出現情感和活動水平的明顯紊亂,既有躁狂又有抑郁發作。該病患者發病年齡較小，病情反復，治療難度較大[24]。目前，在不同地區、民族中所開展的DTNBP1基因多態性與雙相情感障礙的關聯研究，尚未獲得一致結果。Pae CU等[25]和Joo EJ等[26]均在韓國人群中展開研究，前者發現ACGTA、GTA單倍型與Ⅰ型雙相情感障礙之間存在著保護性關聯；后者對DTNBP1基因的rs2619522和rs760761位點的基因型進行研究后發現，其與Ⅰ型雙相情感障礙之間的關聯尤為顯著。Breen G等[27]則發現rs760761和rs2005976位點的基因型會對蘇格蘭地區Ⅰ型雙相情感障礙患者的易感性發揮重要作用。上述研究為DTNBP1基因多態性與雙相情感障礙的表型、遺傳易感性之間存在密切關聯提供了分子遺傳學證據，且證實該基因對韓國、蘇格蘭地區Ⅰ型雙相情感障礙的影響更為明顯。除此之外，選擇英國人群開展的兩項研究，卻未獲得一致結果。Gaysina D等[28]觀察到rs3213207和rs760761位點的基因型、等位基因頻率在患者組和對照組中的差異具有統計學意義，且攜帶有GCG和GCGT單倍型會使雙相情感障礙的發病風險增高；但Raybould R等[29]所研究的r2619538位點雖與雙相情感障礙之間存在名義上的關聯，但經校正后統計學意義喪失。基于上述研究可知，不同試驗所獲得的DTNBP1基因與雙相情感障礙相關的SNP或單倍型往往不具有重復性，出現這一現象，可能是因為研究對象之間存在遺傳背景的差異，甚至同一國家的不同民族也會對試驗結果產生重大的影響。正因為沒有一個群體是典型、特異或完全隔離的，所以在利用遺傳分析技術研究雙相情感障礙與DTNBP1基因的關聯時，更應該對群體的選擇多加注意。

3.2 DTNBP1基因與抑郁癥 抑郁癥是一種情感性精神障礙,以顯著而持久的情緒低落、思維遲緩、認知功能受損和意志活動減退為主要特征[30]。DTNBP1基因多態性與抑郁癥、重度抑郁癥之間的關聯研究結果不一。Kim JJ等[31]發現在韓國人群中攜帶有DTNBP1基因的ATCA和ACCC單倍型會抑制重度抑郁癥的發生；Domschke K等[32]則發現該基因的rs1997679和rs9370822位點及其單倍型與德國人群重度抑郁癥的發病風險、臨床癥狀息息相關，此外，該基因突變還會影響患者接受抗抑郁藥物治療的效果。Arias B等[33]在西班牙人群中發現，DTNBP1基因的rs760761位點的等位基因以及AACC單倍型與西酞普蘭第四周治療反應之間存在關聯，提示該基因發生突變可能會影響抗抑郁治療藥物的反應速度。但在澳大利亞和歐洲人群中進行的關聯研究并未獲得陽性結果，Wray NR等[34]選擇的DTNBP1基因的rs2619528、rs760761、rs3213207、rs1011313、rs1018381和rs2619538位點與抑郁、焦慮等精神疾病無關；Kocabas NA等[35]也未發現rs760761和rs2619522位點與重度抑郁癥患者的發病年齡、自殺傾向等臨床表型以及治療反應之間存在關聯。國外研究已廣泛開展，但國內對DTNBP1基因多態性與抑郁癥之間的關聯研究較少，僅發現該基因的rs9476867位點的GG基因型和rs16876738位點的AG基因型會對復發性抑郁障礙患者的注意能力產生一定的影響[36]。上述研究不僅探討了DTNBP1基因對抑郁癥、重度抑郁癥易感性所起到的作用，還明確了該基因對臨床癥狀、藥物治療所產生的影響，對疾病診斷、治療的不斷深入與發展具有深遠的意義。

3.3 DTNBP1基因與其他精神疾病 甲基苯丙胺精神病、躁狂型精神病、神經質、焦慮障礙等精神疾病的研究較為少見，但仍發現DTNBP1基因多態性與這些疾病存在關聯。甲基苯丙胺精神病在日本較為多見，大多數日本成年藥物濫用者僅會對甲基苯丙胺產生依賴，且甲基苯丙胺藥物濫用者對甲基苯丙胺的過敏現象不斷發展，對精神病的發作、易感性和難治性影響較大[37]。Kishimoto M等[38]針對日本人群展開研究，發現DTNBP1基因的rs3213207、rs2619538和rs2619539位點所構建的單倍型CAA與甲基苯丙胺精神病之間存在關聯，是精神分裂癥、精神病性雙相情感障礙和甲基苯丙胺精神病之間共有的保護單倍型，而攜帶有CGT單倍型則會導致甲基苯丙胺精神病的發病風險增高。但是，在馬來西亞人群中卻未發現DTNBP1基因的rs3213207位點與甲基苯丙胺依賴之間存在有任何相關性，僅證明rs3213207位點變異是該地區男性并發恐慌癥的主要原因[39]。DTNBP1基因不僅能夠賦予精神病性精神障礙易感性，還與情感淡漠、失語癥等陰性癥狀的關聯更為密切。Corvin A等[40]研究并確定CAT單倍型與不甚嚴重的躁狂型精神疾病之間存在關聯。除此之外，Varela-Gomez N等[41]在西班牙人群中，對首發非情感性精神病患者進行研究，發現rs2619539位點會影響患者的視覺工作記憶，單倍型GAGAC和GTGAC則與語言記憶量相關，證實該基因確實會賦予非情感性精神病易感性。另外還有一項基于大樣本的家系研究發現，在高加索人群中，rs760666位點與智商存在關聯，且執行功能和rs2619522位點之間的相關性在早發家庭中較為常見，證實DTNBP1基因在功能性精神病的發病風險中發揮重要作用[42]。現階段，DTNBP1基因多態性與甲基苯丙胺精神病、躁狂型精神病等精神疾病之間的關聯研究仍未深入開展，且結果尚未一致。在后續的試驗過程中，應該選擇更多地區、民族和種群的樣本作為研究對象，并在此基礎上擴大樣本量和SNP開展研究。

4 小結與展望

DTNBP1基因已被證實會對大腦發育產生影響，其主要是通過對多巴胺能和谷氨酸能的神經傳遞產生影響來賦予精神疾病易感性，同時還參與了多巴胺能、谷氨酸能與其他神經化學物質的腦傳遞過程。此外，眾多研究還發現dysbindin-1蛋白的表達與大腦神經元功能相關，并參與了各種多亞基蛋白質復合體的組裝(例如BLOC-1)，發揮了調節細胞骨架、運輸和信號傳導等作用。目前，雖已開展DTNBP1基因多態性與精神疾病之間的關聯研究，但由于地區、民族和人群的差異，仍存在有許多矛盾結果。因此，在未來的研究過程中，應不止將眼光聚焦在DTNBP1基因與精神分裂癥的關聯研究上，還應該深入探討該基因及其表達產物對雙相情感障礙、抑郁癥等精神疾病所產生的影響。由于現階段國內還未深入開展該基因與精神類疾病之間的關聯研究，所以在未來的研究過程中，選擇不同遺傳背景的參與者、擴大樣本量并納入更多有研究價值的位點來進行病例對照研究，大量開展DTNBP1基因相關分子生物學的研究，對于構建精神疾病預防治療體系都是至關重要的。