系統性紅斑狼瘡合并重癥新型冠狀病毒肺炎的診治體會

曹金鐘，吳松，王慶軍，李毅

1.天津市第三中心醫院分院呼吸科，天津300250；

2.天津市胸科醫院呼吸與危重癥學科，天津300222；

3.天津市泰達醫院內科，天津300457

2019冠狀病毒病(COVID-19)又稱為新型冠狀病毒肺炎，作為一種按甲類傳染病管理的法定乙類傳染病[1]，其危重癥病例多伴有慢性基礎疾病且預后不良[2-4]。系統性紅斑狼瘡(SLE)是一種多系統受累、病情呈復發緩解相交替的慢性過程的疾病，且國內目前尚無針對SLE的標準化慢性病管理模式[5]。SLE患者繼發感染的風險明顯增多，感染性肺損害的比例約為34%[6-7]。文獻檢索有關SLE合并COVID-19的臨床報道不多。筆者隨天津支援湖北醫療隊在鄂工作期間，曾收治1例SLE合并COVID-19的重癥病例，現將有關病情特點及治療體會報道如下：

1 臨床資料

患者女性，51歲，因“干咳18 d，伴發熱、進行性呼吸困難10 d”于2020年1月31日入武漢市某定點醫院。既往確診SLE病史2年余，一直規律服用硫酸羥氯喹片(賽能)400 mg/d、白芍總苷膠囊1 200 mg/d、甲潑尼龍6 mg/d維持治療，病情平穩，否認其他基礎病史和藥物過敏史。患者于入院前18 d始出現干咳癥狀，無咯痰、胸痛胸悶及咯血，無發熱，未特殊重視。于入院前10 d逐漸出現進行性呼吸困難，伴有發熱，體溫大致在37.1℃～38.2℃波動，胸部CT顯示雙肺多發片狀密度增高影、磨玻璃影，血常規結果不詳，外院給予對癥支持治療。入院前4 d呼吸困難癥狀較前加重，胸部CT顯示雙肺彌漫性病變較前顯著進展，外院給予靜滴莫西沙星0.4 g/d、甲潑尼龍40 mg/d，連續治療3 d癥狀無明顯緩解，血常規：白細胞(WBC)7.26×109/L，淋巴細胞(L)0.56×109/L，血紅蛋白(HB)105 g/L，血小板(Plt)222×109/L，新型冠狀病毒核酸檢測陽性，遂轉至該定點醫院治療。

入院時患者呼吸困難，伴有精神萎靡、食欲減退及顯著疲乏。體溫37.8℃，呼吸35次/min，脈搏110次/min，血壓118/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，面罩吸氧5 L/min下，血氧飽和度(SpO2)在76%～80%波動，最低達67%。神志清楚，未見皮疹，表淺淋巴結未觸及腫大，雙側球結膜無水腫，口唇發紺，雙肺叩診清音，腹軟，無壓痛反跳痛，Murphy征-，雙下肢不腫，周徑對稱，無中軸及四肢關節腫痛，四肢肌力大致正常，SLE疾病活動度評分(SLEDAI評分)0分。患者病情符合新型冠狀病毒肺炎重癥病例標準，參照《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[1]指導意見，入院后予以持續氧療，視SpO2調整吸氧流量，必要時加面罩；積極對癥支持治療；結合院前治療，嘗試給予阿比多爾0.2 g tid，連花清瘟顆粒1袋tid抗病毒，繼續靜脈點滴莫西沙星0.4 g/d控制潛在混合感染(考慮本次住院前治療的連續性以及心電圖等未發現明顯異常表現，謹慎應用)，維持SLE的基礎藥物治療不變。依據呼吸困難程度、呼吸頻率、SpO2等臨床指標及患者本人治療意愿，入院后第1天、第2天予靜滴甲強龍40 mg/d，第1天、第4天給予丙種球蛋白10 g/d，病情漸改善，無發熱，SpO2可基本維持于90%左右(面罩吸氧3～5 L/min)。于第5天停用阿比多爾及連花清瘟顆粒，繼續維持氧療、羥氯喹等基礎藥物及對癥治療。于第7天患者呼吸困難癥狀減輕，復查化驗：WBC 8.29×109/L，L 1.8×109/L，HB 107 g/L，Plt 341×109/L，C反應蛋白(CRP)25.1 mg/L，谷氨酰轉肽酶(GGT)189.8 U/L，白蛋白(ALB)30.86 g/L，堿性磷酸酶(ALP)153 U/L，其余大致正常；SpO293%～95%(鼻導管吸氧3 L/min)，呼吸18次/min，脈搏74次/min，治療有效，加強心理護理。于第10天進行新型冠狀病毒核酸檢測顯示陰性。

患者于第13天無明顯誘因下出現喘息加重，輕度咳嗽，無胸痛咯血，無咯痰，呼吸24次/min，脈搏90次/min，SpO2降至85%左右(鼻導管吸氧5 L/min)；查體：無皮疹，球結膜無水腫，口唇發紺，雙肺叩診清音，腹軟，無壓痛反跳痛，雙下肢不腫，周徑對稱。復查化驗：WBC 4.87×109/L，L 0.89×109/L，HB 134 g/L，Plt 478×109/L，CRP＜5 mg/L，GGT 160.8 U/L，ALB 32.39 g/L，ALP 127 U/L，D-二聚體3.34μg/mL。綜合分析病情加重原因為細菌性感染引起，可證據不足，故仍以免疫性肺損傷為主。治療中停用莫西沙星，給予連續3 d靜脈滴注甲潑尼龍40 mg/d，SLE相關藥物繼續維持。第16天患者癥狀明顯好轉，呼吸平穩，SpO293%(未吸氧)，活動耐力仍較差，復查化驗：WBC 10.17×109/L，L 1.79×109/L，HB 109 g/L，Plt 222×109/L，繼續維持SLE基礎用藥。第19天復查新型冠狀病毒核酸檢測陰性。患者于第29天、第40天先后復查胸部CT，均吸收好轉趨勢，臨床癥狀明顯好轉；于第43天出院，轉至相應隔離點繼續隔離觀察。隨訪患者(第66天)病情平穩，無憋氣喘息，無狼瘡相關癥狀，精神狀態良好。

2 討論

2.1 SLE合并COVID-19的臨床特征70%～80%的COVID-19患者病情特征表現為發病早期出現淋巴細胞計數減少，免疫功能下降[8]，重癥患者發病年齡多在40～70歲，且男性患者相對更常見[2，9]。合并慢性基礎疾病的COVID-19患者重癥比例更高，更易出現肝臟和心肌損害[2]。SLE作為一種多系統損害的慢性系統性自身免疫病[10]，存在長期甚至終身炎癥狀態，其死亡的主要原因是感染[11]。本病例呈現以下特征：①首發癥狀為干咳，1周左右出現呼吸困難進行性加重，第14天出現嚴重呼吸衰竭；發熱以低熱表現，全部病程均未出現高熱；伴有精神萎靡、食欲減退及顯著疲乏等明顯全身癥狀，與文獻報道[2]類似，推測可能與病毒感染加重SLE即已存在的肺損傷，致全身多系統嚴重缺氧有關。②該患者在抗瘧藥及低劑量糖皮質激素等維持治療控制下，病情持續平穩，SLEDAI評分0分，新型冠狀病毒核酸檢測陽性，治療有效，故臨床診斷為SLE合并病毒感染，不符合病毒感染誘發SLE病情活動的特點。

2.2 SLE合并COVID-19患者針對“SLE基礎病”管理 針對COVID-19重癥患者的治療原則[1]特別強調對基礎疾病的治療。SLE的治療首先應達到全身癥狀的緩解，盡量控制疾病最低活動度，并預防復發[12]。糖皮質激素仍然是SLE治療中重要的基礎用藥，在緩解期低劑量維持用藥可預防SLE復發[13-14]。但在SLE治療中因激素的長期應用亦存在慢性器官損害等副作用，因此最小劑量(甲潑尼龍≤8 mg/d)或零劑量激素治療仍是目前SLE病程中研究的重點[12，15]。下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)功能紊亂與風濕性疾病的發病機制有關[14]。針對SLE的治療，激素過度應用或使用劑量不足，均會給患者的健康造成損害[15]。嚴重感染可引起HPA軸負荷增加、疲勞甚至衰竭，最終導致死亡[16]。本例患者病情危重，針對SLE采取維持基礎抗風濕藥物、按需短程增加激素用量、謹慎性應用激素策略，維持HPA軸功能，取得較好臨床收益。

2.3 SLE合并COVID-19患者針對“病毒感染”的管理SLE可累及呼吸系統引起肺損傷，且出現于疾病的任何階段，主要的發病機制為炎性細胞浸潤，并通過抗原遞呈細胞激活區域淋巴結內的B和T淋巴細胞，實現肺部免疫損害[6，17-18]。有證據表明合并慢性基礎疾病的COVID-19患者具有更嚴重的炎癥反應[2，19-20]。迄今為止，尚無針對COVID-19的特效抗病毒治療被批準[21]。對于COVID-19重癥病例的治療根本仍在于患者自身的免疫系統，避免細胞因子風暴可能是關鍵所在[22]。全身性皮質類固醇激素作為經典的抗炎癥藥物，有時可用于嚴重的感染性疾病[21]，但具體劑量尚需依據病情權衡利弊。有研究發現吸入皮質類固醇激素環索奈德可減輕肺內的局部炎癥反應，抑制病毒的增殖，呈現一定的抗病毒活性(其他吸入激素尚未發現有類似作用)，并具有較好的性價比[21]。

2.4 SLE合并COVID-19患者針對“抗瘧藥物應用”的問題 目前有關COVID-19與風濕病之間的相互關系，以及風濕病的標準治療是否對COVID-19的臨床病程具有影響，都是值得探究的問題[23]。體外實驗證實抗瘧藥物羥氯喹(HCQ)通過多種機制發揮抗病毒作用，并兼有免疫調節活性，可作用于病毒感染細胞以及侵入細胞后的各個階段[24-26]。但對于HCQ是否在預防COVID-19方面具有潛在價值仍有爭議[24，26-27]。一項觀察17例長期接受HCQ治療的SLE患者合并COVID-19臨床病程特征的研究顯示：伴有肥胖和慢性腎病等共病的SLE患者可能更易罹患重癥COVID-19；長期HCQ治療雖未能減少SLE患者罹患COVID-19風險，但可能對COVID-19期間狼瘡癥狀的穩定有益[27]。對于需要HCQ維持治療的SLE患者，一旦停用HCQ可能導致疾病活動或惡化，甚至危及生命，這也是必須考慮的倫理問題[24]。本例為SLE合并COVID-19重癥患者，總體病情特征與MATHIAN等[27]研究相符，且預后較好，但有關抗瘧藥物本身的抗炎屬性、是否有助于提高機體清除病毒速度等問題仍值得進一步關注。