七氟醚對胎兒大腦毒性作用機制及干預措施研究進展

孫 婧 ,馬小山 ,宋雪松

（1.吉林大學第一醫院麻醉科，吉林 長春 130021；2.吉林大學第一醫院神經外科，吉林 長春 130021）

孕婦由于創傷、感染和胎兒干預等多種因素而接受非產科麻醉的比例逐年升高［1］。七氟醚是目前最常用的吸入麻醉藥。研究［2］顯示：七氟醚會對胎兒神經發育產生負面影響，導致神經細胞凋亡數的增加，甚至會影響其出生后的學習與記憶，其機制的研究從最初的神經細胞凋亡逐漸轉向具有發育特征的神經細胞增殖、遷移、突觸形成和遞質傳遞等。目前，七氟醚對發育中胎兒的毒性作用及其作用機制尚未完全闡明。探索七氟醚對胎兒大腦的損傷機制并尋求有效的保護措施極其重要。本研究基于新的體內和體外研究結果，就七氟醚對胎兒大腦毒性作用的機制及干預措施的研究進展進行歸納，以期為產科麻醉中胎兒大腦損傷的機制研究及臨床實踐提供新的思路。

1 胎兒大腦的生長和發育

神經元在妊娠早期開始形成，在生發基質和腦室下區發育后，神經元在妊娠12～20 周遷移。皮質神經元跟隨膠質細胞的支架遷移到達最終目的地。遷移后，從妊娠24 周到出生后4 周，出現了一個快速的程序性細胞死亡期，即細胞凋亡期。神經細胞凋亡或程序性細胞死亡發生率很高，神經元數量幾乎減少了50%。神經元突觸的增殖約在妊娠的第20 周開始并持續加快，突觸數量在1～2 歲時達到高峰，突觸數量較成人約多50%。隨后，一些突觸經歷了一個修剪過程，在這個過程中，突觸連接發生了丟失。髓鞘形成開始于妊娠中期，并在整個兒童期以較慢的速度持續進行［3］。

神經遞質和神經調節物質在神經系統發育中起重要作用，其影響神經遷移和分化，特別是有助于突觸回路的形成［4］。

2 七氟醚暴露對胎兒大腦的影響

七氟醚是一種揮發性麻醉劑，是臨床上最常用的藥物，也是維持適當麻醉水平和抑制非產科手術子宮收縮的良好選擇。作為一種低相對分子質量的親脂性藥物，七氟醚可以穿過胎盤，在母體和胎兒循環之間快速平衡，能迅速從孕婦和新生兒體內清除，對新生兒Apgar 評分和臍帶血氣無明顯影響。

幾十年來，麻醉藥物對哺乳動物腦發育過程中的神經毒性越來越受到關注。七氟醚多次刺激可能引起神經毒性，CHAI 等［5］研究顯示：妊娠期多次七氟醚暴露可能影響胎兒神經元遷移缺陷，前列腺素D2 合酶（prostaglandin D2 synthase，Ptgds）在七氟醚暴露引起的神經元遷移缺陷的調節中起關鍵作用。此外，七氟醚對大腦損傷具有濃度依賴性。研究［6］顯示：在妊娠中期暴露于高濃度（3.5%）的七氟醚會導致神經干細胞凋亡，從而導致后代的學習和記憶功能障礙，低濃度（2%）七氟醚暴露的動物中未觀察到上述變化。與其他大腦區域比較，海馬作為大腦學習和記憶的關鍵組成部分，更容易受到七氟醚的影響［7］。

2016 年12 月14 日，美國食品藥品監督管理局發布“藥品安全通報”，警告3 歲以下兒童或妊娠晚期孕婦反復或超過3 h 使用全麻和鎮靜藥物“可能影響胎兒及兒童的大腦發育”。但目前全麻藥對發育期大腦神經毒性的臨床研究證據尚不充分。一些回顧性臨床研究報道了幼兒的麻醉暴露與神經功能的長期損害之間的關系，麻醉暴露是患兒術后行為異常和遲發性學習障礙的重要危險因素［8-9］。一項隊列研究［10］結果顯示：某些嬰兒先天性畸形與受雇為護士的母親接觸麻醉氣體有關，表明妊娠期而非兒童期接觸麻醉劑可能會增加其后代神經發育和行為異常的風險，其潛在機制值得探討。

3 妊娠期七氟醚暴露對胎兒大腦損傷的機制

3.1 神經細胞凋亡

細胞凋亡是指由體內外因素觸發細胞內預存的死亡程序而導致的細胞死亡過程，為程序性細胞死亡的形式之一。凋亡可以通過3 種關鍵途徑發生，包括內在線粒體和內質網凋亡途徑以及外在死亡受體激活的凋亡途徑。線粒體通過向細胞質中釋放促凋亡物質來影響包括神經元在內的各種類型細胞的凋亡，這些物質中最突出的是細胞色素C，可導致半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶的激活和細胞死亡。內在線粒體途徑由B 細胞淋巴瘤2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）家族蛋白調節，包括抗凋亡因子Bcl-2 和促凋亡因子Bcl-2 相關X 蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）［11］。Bax 可被凋亡刺激激活并使線粒體外膜通透性增加，導致細胞色素C 從線粒體膜間腔重新分布到細胞質中，而Bcl-2 可以通過抑制Bax 來保護線粒體凋亡途徑。目前對七氟醚神經毒性作用的研究多集中在神經細胞凋亡。懷孕大鼠長期接觸七氟醚后，電鏡分析結果顯示：其后代海馬神經元線粒體嵴損傷、空泡變性、粗面內質網擴張和不規則核型，細胞質中出現凋亡小體［2］。WANG等［12］發現：暴露于3%和4%七氟醚的大鼠后代神經細胞中Bax 和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3（cysteinyl aspartate specific proteinase-3，Caspase-3）的mRNA 和蛋白表達水平明顯升高，Bcl-2 表達水平明顯降低，表明七氟醚可能通過線粒體依賴性途徑誘導妊娠期暴露的大鼠后代的神經細胞凋亡。

七氟醚的主要作用機制是激動γ-氨基丁酸A 型（type A γ-aminobutyric acid，GABAA）受體和（或）抑制N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-Daspartic acid receptor，NMDAR）。GABAA受體是七氟醚的主要靶點，在未成熟神經元中是興奮性的，而不是抑制性的。七氟醚可過度激活發育中神經元的GABAA受體，結合Na+-K+-2Cl?共轉運體1 的協同作用，并刺激一系列級聯反應，進而導致內源性凋亡［13］。GABAA受體有α1、α2 和β 3 種亞型，在中樞神經系統的幾個結構的神經元發育過程中調節腦形態變化，α1 是中樞神經系統發育早期的主要亞基，后期α2 的增加使GABAA受體的作用從興奮性轉變為抑制性。七氟醚暴露可誘導早期神經元凋亡，可能與α2 向α1 傳遞有關［14］。NMDAR是谷氨酸受體的一種，被認為與發育中大腦的突觸可塑性有密切關聯，另外，NMDARs 的過度刺激可引起神經元凋亡。突觸內NMDAR 在細胞存活中起重要作用，突觸外NMDAR 的激活與細胞死亡有關。目前的研究［2］顯示：七氟醚誘導大鼠發育期神經元凋亡，并伴有NMDAR1 和NMDAR2A 增加及NMDAR2B 的降低。NMDAR1 對發育中大腦的興奮性毒性損傷高度敏感。因此，七氟醚暴露后NMDAR1 表達增加可能有助于解釋神經元凋亡數增加的現象。

WANG 等［6］發現：妊娠中期暴露于3.5%七氟醚會降低血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）和磷酸化蛋白激酶B（phospho rylated protein kinase B，p-AKT）蛋白水平，并誘導神經干細胞凋亡。七氟醚麻醉誘導的神經干細胞凋亡與自噬之間的關系尚未明確。ZHOU 等［15］研究表明：4.1%七氟醚治療可誘導內質網應激并激活自噬，拮抗七氟醚誘導的H4 人神經膠質瘤細胞凋亡，該差異可能是由于自噬水平隨著細胞類型以及麻醉劑暴露的濃度和持續時間而變化。3.5%七氟醚可引起過度的自噬，過度自噬可通過誘導關鍵細胞成分的過度降解、消耗細胞能量和擾亂細胞內環境而損害基本細胞功能，甚至直接促進細胞死亡［16］。細胞凋亡和自噬均參與中樞神經系統的發育。自噬是一種高度保守的自我降解過程，涉及生理和病理情況，如營養缺乏、壓力、衰老和細胞內感染。基本的自噬水平可以降解受損的細胞器和長壽命的蛋白質；相反，過度自噬可能會干擾細胞的生理過程，甚至導致細胞死亡。自噬對細胞凋亡的啟動和執行至關重要，可能是通過共同的調節因子，如Bcl-2 家族蛋白來實現的。此外，自噬體在細胞內為Caspase 處理提供了一個基于膜的平臺來促進細胞凋亡［17］。研究［18］表明：MK801 誘導的NMDAR 阻斷促進了自噬途徑，在未成熟γ-氨基丁酸能中間神經元凋亡之前，使用自噬抑制劑3-甲基腺嘌呤（3-methyladenine，3-MA）可以阻止凋亡。妊娠第14 天的大鼠暴露于3.5%七氟醚2 h 會通過10 號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因（phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten，PTEN）/ 蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/ 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）途徑引起胎鼠腦過度自噬，增強神經干細胞的凋亡，而自噬抑制劑3-MA 抑制自噬降低神經干細胞凋亡，抑制Bcl-2 表達的降低，并減少末端脫氧核糖基轉移酶介導的缺口末端標記（TUNEL）陽性細胞的數量［19］。

3.2 突觸可塑性的改變

突觸可塑性，包括突觸數量和功能的變化，被認為是學習和記憶的主要機制。研究［20］顯示：七氟醚麻醉降低了胎鼠大腦組織中的突觸后致密物-95（post-synaptic density protein 95，PSD-95）水平和子代小鼠海馬突觸素水平，白細胞介素6 抗體可減輕七氟醚引起的神經元PSD-95 水平降低。PSD-95 是一種突觸后標記物，PSD-95 的減少與突觸數目減少或突觸丟失有關，可能是導致認知功能障礙的相關因素。麻醉藥誘導的生長相關蛋白43（growth-associated protein 43，GAP-43）和PSD-95 降低可能導致發育中的大腦神經可塑性降低和認知障礙［2］。GAP-43 是一種磷蛋白，與軸突連接的發育和重構相關。WU 等［21］發現：反復七氟醚暴露會降低后代大鼠海馬組織中PSD-95 和GAP-43 的表達以及樹突棘數量，并伴有組蛋白乙酰化和腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）水平降低，從而損傷后代空間學習記憶能力。組蛋白乙酰化是表觀遺傳修飾的一種常見類型，廣泛參與發育中的大腦的塑造以及環境刺激引起的長期學習和記憶適應。BDNF 是一種涉及突觸調節的神經營養蛋白，是組蛋白乙酰化的目標。PSD-95 和GAP-43 的水平可能受BDNF 的調節，BDNF 在海馬突觸可塑性中起主導作用。成熟的BDNF 作用于原肌球蛋白相關激酶B（tropomyosin receptor kinase B，TRKB）以促進細胞存活和突觸可塑性，而BDNF 前體（probrain derived neurotrophic factor，pro-BDNF）主要與低親和力神經營養因子受體p75（p75 neurotrophin receptor，p75NTR）結合。激活的p75NTR通過下游效應器Ras 同源基因家族成員A（ras homolog gene family member A，RhoA）誘導肌動蛋白解聚，導致突觸丟失和細胞死亡［22］。

YU 等［23］發現：孕晚期大鼠的七氟醚暴露會通過上調HDAC2 的表達和下調環磷腺苷效應元件結合蛋白（cAMP-responsive element-binding protein，CREB）及NR2B 的表達而損害其后代的學習和記憶能力。組蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）的過表達減少了與認知有關的基因啟動子區域中的組蛋白乙酰化，導致相應蛋白表達的下調和突觸可塑性紊亂，并導致學習和記憶障礙［24］。在NMDAR 的亞基中，NR2B 是 學習和記憶的積極調節因子。NR2B 基因敲除導致認知功能障礙，而NR2B 基因轉染可促進小鼠長時程增強（long-term potentiation，LTP）的形成，增強學習記憶能力［25］。前期的研究［26-27］顯示：CREB 的激活促進了突觸的易化，而CREB 在絲氨酸-133（serine-133，Ser-133）位點的去磷酸化誘導了長時程抑制（long term depression，LTD）的發生。

FOS 是c-fos 基因轉錄產生的成熟mRNA 編碼的一種核磷蛋白。研究［2］顯示：七氟醚誘導大鼠發育神經毒性，并伴有海馬中蛋白激酶Cα（protein kinase C alpha，PKCα）和磷酸化c-Jun 氨基末端激酶（phosphorylation c-Jun N-terminal kinase，p-JNK）的上調，磷酸化細胞外信號調節激酶（phosphorylated extracellular signal regulated kinase，p-ERK）和FOS 蛋白的下調。c-fos 基因屬于即刻早期應答基因，在神經元的生長和分化中起重要作用，可能與LTP 的形成和維持有關。

3.3 神經炎癥

神經炎癥在中樞神經系統發育過程中尤其重要。大腦中的促炎細胞因子是神經元發育的關鍵調節因子，并且與認知功能障礙和精神病理學密切相關。促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）和IL-6，可由活化的星形膠質細胞釋放，引發神經炎癥，導致認知功能障礙［28］。更高濃度的促炎細胞因子抑制LTP 并損害記憶［29］。有學者［20］發現：在妊娠小鼠中，臨床上相關的七氟醚麻醉可引起胎鼠以及后代小鼠腦組織中的IL-6 水平升高。膠質細胞，包括星形膠質細胞和小膠質細胞，是大腦中IL-6 的主要來源。七氟醚誘導神經炎癥的機制尚待確定。HIROTSU 等［30］研究顯示：孕鼠暴露2%七氟醚可明顯誘導胎鼠大腦中IL-6 mRNA 和蛋白的表達，而其他促炎細胞因子IL-17、IL-1β 和TNF-α 水平并未升高，體外實驗顯示七氟醚可促進BV-2 小膠質細胞ERK 磷酸化并上調IL-6，但在神經元中未發生。控制促炎細胞因子釋放的主要途徑包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs），IL-6被認為是膠質細胞ERK 信號傳遞的主要靶點。因此，七氟醚可能通過激活ERK信號傳導來誘導IL-6水平升高從而引發神經炎癥。目前對發育期麻醉引起的神經炎癥的研究較少，現有的研究尚未闡明麻醉及手術共同引起的神經炎癥還是各自單獨引起，神經炎癥與七氟醚誘導的認知功能障礙的相關性仍有待進一步探討。

3.4 神經元遷移缺陷

哺乳動物的新皮層具有高度組織化的六層層流結構，構成了包括學習、記憶和認知在內的復雜大腦功能的基礎。正確的神經元遷移對正常的大腦功能至關重要。在人類胚胎發育后期神經回路發育之前，會產生各種功能性細胞，并在妊娠期間遷移到適當的位置。神經元遷移始于受孕后8 周，并發生在妊娠中期。CHAI 等［5］研究顯示：妊娠小鼠2 次接觸七氟醚，而不是單次接觸七氟醚，會導致子代小鼠神經元遷移缺乏，增加子代小鼠大腦中Ptgds蛋白的表達。Ptgds 是一種N-糖基化蛋白，在中樞神經系統和心臟等組織中高水平表達。LEE 等［31］發現：脂質運載蛋白型前列腺素D2 合成酶（lipocalin-type prostaglandin D2 synthase，L-Ptgds）在體內和體外誘導膠質細胞遷移和形態改變。RAGOLIA 等［32］研究顯示：L-Ptgds 可延緩細胞周期進程，并抑制血管平滑肌細胞的遷移。上述2 項研究均表明：L-Ptgds 促進細胞遷移的活性與前列腺素D2 的產生無關。因此，Ptgds 蛋白水平的升高可能與神經元遷移障礙的嚴重程度有關。

神經元遷移缺陷所涉及的機制尚未明確。研究［5］表明：Ptgds siRNA 可減輕多次七氟醚暴露引起的神經元遷移障礙。Wnt 蛋白是神經元遷移和分化的關鍵調節因子。WONG 等［33］報道了在神經元細胞中，前列腺素E2 通過蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和PI3K 激活Wnt 信號通路，改變Wnt 激活細胞的平均遷移速度。因此，Ptgds 可能通過Wnt 信號通路對神經元遷移產生影響。上述研究結果表明：Ptgds 在七氟醚暴露誘導的神經元遷移缺陷的調節中起關鍵作用。

3.5 神經干細胞增殖抑制

胎兒干預技術的進步導致在妊娠中期接受全身麻醉的孕婦數量增加，該時期的特點是胎兒神經干細胞大量增殖，其對于依賴海馬的學習行為至關重要。神經干細胞是具有自我更新能力的多功能細胞，最終分化為神經元、星形膠質細胞和少突膠質細胞。自我更新能力有2 個決定因素：細胞死亡和增殖。長時間暴露于高濃度七氟醚可通過誘導細胞凋亡和抑制細胞增殖來降低神經干細胞的自我更新能力。麻醉濃度和暴露時間是決定細胞毒性的2 個重要因素。應用七氟醚治療會降低培養的神經干細胞的自我更新能力［34］。WANG 等［35］發現：3.5%七氟醚麻醉對妊娠中期大鼠的治療可抑制胎鼠神經干細胞增殖，并以濃度依賴的方式誘導后代大鼠的學習和記憶障礙。暴露于高濃度的七氟醚會升高胎鼠的糖原合成激酶3β（glycogen synthase kinase-3β，GSK-3β）水平和降低β 連環蛋白（β-catenin）水平，并且這種變化伴隨著分化抗原簇44（cluster of differentiation 44，CD44）和細胞周期蛋白D1（cyclinD1）轉錄的降低，表明七氟醚通過抑制Wnt/β-catenin 途徑來抑制神經干細胞的增殖。

研究［19］顯示：七氟醚會引起胎兒腦細胞過度自噬，增加的自噬導致神經干細胞增殖降低，3-MA 抑制自噬明顯提高了巢蛋白的表達和Ki67 陽性細胞的比例。破壞自噬機制可以改變正常的增殖，自噬/芐氯素1 調節因子1（activating molecule in beclin1-regulated autophagy，Ambra1）是控制細胞增殖所必需的，而beclin-1 與細胞增殖呈負相關關 系［36-37］。皮層中自噬相關基因5（autophagy related gene-5，Atg5）的缺失特異性導致神經元增殖增加［38］。上述研究表明：七氟醚引起的高水平自噬可能是抑制神經干細胞增殖的部分原因。

3.6 異常甲基化

甲基化是表觀遺傳修飾的一種，是在細胞內普遍發生的一種修飾過程和反應。甲基化異常與神經系統疾病有密切關聯。S-腺苷甲硫氨酸是最重要的生物標志物，其在許多基本代謝過程中起著甲基供體的作用。產前暴露于七氟醚導致S-腺苷甲硫氨酸水平降低，說明七氟醚可能會導致后代異常甲基化［39］。

DNA 和氨基酸水平的異常甲基化與神經功能障礙有關。DNA 甲基化功能失調與神經炎癥有關，并且其被認為是許多神經退行性疾病的關鍵調節因子，包括阿爾茨海默病和帕金森病［40］。新生大鼠反復接觸七氟醚會導致DNA 甲基化和海馬突觸可塑性相關基因的下調，從而導致功能認知障礙，這些有害影響可以通過應用DNA 甲基轉移酶抑制劑5-AZA 預處理來挽救［41］。在氨基酸甲基化方面，氨基酸的異常甲基化干擾了半胱氨酸/蛋氨酸的代謝。產前暴露于七氟醚會破壞半胱氨酸/蛋氨酸代謝［39］。LI 等［42］研究顯示：S-腺苷蛋氨酸水平的降低使同型半胱氨酸水平升高，從而通過增加β-淀粉樣蛋白和Tau 蛋白的水平來加速神經退行性疾病的神經病理學；另一方面，同型半胱氨酸的再甲基化受損阻止了同型半胱氨酸轉化為蛋氨酸，通常伴隨著神經發育障礙［43］。

除異常甲基化外，七氟醚還影響精氨酸/脯氨酸代謝［39］。精氨酸代謝被證明與神經發育和神經疾病有關。在脯氨酸代謝中，脯氨酸對功能性Tau片段至關重要。

4 七氟醚誘導的發育期神經毒性的干預措施

4.1 藥物性干預措施

4.1.1 白藜蘆醇 白藜蘆醇屬于多酚類化合物，具有抗氧化、抗衰老、心血管保護以及預防癌癥等功效。研究［44］表明：白黎蘆醇可通過減少細胞凋亡和促進細胞增殖來減輕七氟醚誘導的離體神經細胞損傷，可能與下調β-淀粉樣蛋白表達從而減輕神經毒性有關。

4.1.2 丁苯酞 丁苯酞是一種從芹菜籽中提取后經人工合成的消旋體，丁苯酞對七氟醚麻醉后神經細胞損傷有保護作用，其機制與抑制Bax 和Caspase-3 蛋白表達，促進Bcl-2 蛋白表 達有關［45］。

4.1.3 神經球蛋白（neuroglobin，Ngb）Ngb是一種新型的攜氧球蛋白，與線粒體介導的細胞凋亡的抑制有關。研究［46］顯示：Ngb 可以通過抑制細胞凋亡和增加神經元數量來減小七氟醚暴露引起的神經元損傷，可以改善七氟醚引起的長期學習和記憶障礙，Ngb 的保護作用可能與缺氧誘導因子1α（hypoxia-inducible factor-1 alpha，Hif-1α）信號通路有關。

4.1.4 辛二酰苯胺異羥肟酸（suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA）SAHA 是一種HDAC抑制劑，可透過血腦屏障，增加組蛋白乙酰化并促進基因轉錄，從而通過抑制HDAC1、2、3、6 和8來恢復阿爾茲海默病模型中的記憶功能和神經退行性動物模型中病理表型的改善。研究［23］表明：母體暴露于七氟醚會損害子代大鼠的學習和記憶功能，上調HDAC2 的表達，并下調子代大鼠海馬中p-CREB 和NR2B 蛋白的表達，HDAC2 抑制劑緩解了上述變化。

4.1.5 鋰 鋰是臨床上治療雙相情感障礙最為有效的心境穩定劑之一，許多基礎研究已經證明了其對一些神經疾病如阿爾茨海默病和帕金森病的療效。FANG 等［47］發現：母體多次七氟醚暴露會抑制胎鼠海馬神經發生，并伴隨配對盒基因6（paired box gene 6，Pax6）和Ccnd1 表達的降低，上述改變均可通過鋰挽救，鋰可能會減輕各種刺激引起的細胞周期動力學和神經發生的紊亂。

4.1.6 右美托咪定 作為輔助麻醉劑，右美托咪定在多種神經損傷疾病中具有保護作用。右美托咪定能改善大鼠海馬CA1 區的異常形態，微管相關蛋白1 輕鏈3（microtubule-associated protein 1 light chain 3，LC3）和P62 蛋白表達水平升高從而抑制七氟醚誘導的自噬激活。同時，可明顯抑制七氟醚麻醉誘導的線粒體動力相關蛋白1（dynamin-like protein 1，Drp1）相關的線粒體動力學異常，表現為Drp1 和Bax 的表達抑制以 及Bcl-2 的激活［48］。

4.1.7 塌陷反應調節蛋白2（collapsin response mediator protein-2，CRMP-2）CRMP-2 是CRMP家族中第一個在原代神經細胞中被發現的成員，是一種多功能銜接蛋白，可調節多種神經生理活動。CRMP-2 促進了七氟醚誘導的神經細胞的增殖并抑制了其凋亡，通過靶向PI3K/mTOR/S6K 通路改善七氟醚介導的神經細胞損傷。因此，CRMP-2 可能是七氟醚誘導的神經細胞損傷治療的有效靶點［49］。

4.2 非藥物性干預措施

4.2.1 環境豐富化 環境豐富化包括社會互動和新的刺激，可能導致各種神經可塑性變化。研究［20］顯示：環境豐富化減輕了七氟醚麻醉誘導的IL-6 水平升高和突觸標記物減少，挽救七氟醚麻醉引起的神經炎癥和突觸喪失，從而改善七氟醚麻醉引起的學習和記憶功能障礙。YU 等［50］研究還發現：妊娠晚期的大鼠暴露于2.5%七氟醚6 h 可降低后代的海馬BDNF、乙酰化組蛋白H3 和乙酰化組蛋白H4 的表達，導致空間學習和記憶受損，這可以通過環境豐富化逆轉。

4.2.2 母體運動 母體在懷孕期間的運動可能有利于胎兒大腦發育，并改善后代的認知能力。在動物實驗中，妊娠中期孕鼠反復暴露于七氟醚會導致后代長期的學習和記憶功能障礙，而孕婦運動會觸發組蛋白乙酰化并激活BDNF/TrkB/Akt 信號傳導，對減輕七氟醚引起的樹突棘形成和認知功能損害具有神經保護作用［21］。

5 總結與展望

胎兒大腦的快速發育可能使該群體最容易受到麻醉引起的神經毒性。母體暴露于七氟醚后可能產生神經毒性，導致胎兒神經發育受損及出生后神經認知功能的損害，對隨后的學習記憶和行為性格等產生不利影響，其具體機制尚未明確，預防和治療的方法也在不斷研發。從目前的研究來看，動物實驗研究占比較多，基礎研究的理論成果尚不能直接應用于臨床實踐。還需要更多的臨床和基礎研究來客觀評價七氟醚在發育過程中對中樞神經系統的影響，證實以上干預措施的安全性和有效性。